眾所周知，抗菌藥物是當(dāng)今治療病原微生物感染的有效“利器”。然而，隨著抗生素的廣泛使用和濫用，耐藥菌的出現(xiàn)與蔓延已成為全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

▲團(tuán)隊(duì)合影（成員由左至右為郭義琳、彭云璐、劉雨嵐、徐語濃、江瑛芝、姚嵐天、謝沛霖、關(guān)佳輝、趙志浩）

2022年，權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》發(fā)布了一項(xiàng)2019年對(duì)全球204個(gè)國(guó)家和地區(qū)的調(diào)查研究，研究顯示因抗菌藥物耐藥直接導(dǎo)致100余萬人死亡，這一數(shù)字甚至超過了因瘧疾或艾滋病毒感染而喪生的人數(shù)，而間接死亡的人數(shù)更是將近500萬。除此之外，據(jù)專家預(yù)測(cè)，到2050年，抗生素耐藥性每年可能導(dǎo)致多達(dá)1000萬人死亡，因?yàn)椴《?、?xì)菌和其他病原體會(huì)不斷進(jìn)化，使藥物失去效力。這一現(xiàn)象引發(fā)了全球關(guān)注，因?yàn)楝F(xiàn)如今的科學(xué)進(jìn)步并未跟上病菌的進(jìn)化速度。

在對(duì)抗耐藥性和尋找新型抗菌藥的迫切關(guān)口，對(duì)抗菌肽的研究成為當(dāng)前科研領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。香港中文大學(xué)（深圳）助理教授、科比爾卡創(chuàng)新藥物開發(fā)研究院副研究員江瑛芝多年來深耕于抗菌肽的預(yù)測(cè)與設(shè)計(jì)、抗生素分子的高精度臨床開發(fā)等研究中，致力于解決與微生物耐藥性相關(guān)的科學(xué)與技術(shù)問題，為我國(guó)抗藥菌領(lǐng)域的技術(shù)進(jìn)步貢獻(xiàn)著源源不斷的女性科研力量。

奔赴科研之旅

勇于探索，不給自己設(shè)限?？v觀江瑛芝的科研之旅，她的研究腳步涉足國(guó)內(nèi)外多所高校，不同科研環(huán)境與科研氛圍的熏陶，造就了她不拘一格且敢于嘗試和冒險(xiǎn)的科研精神，也賦予了她向著自己的科研目標(biāo)不斷開拓的決心。在她看來，如果真的喜歡、想做、能做，縱使前路渺茫，也應(yīng)當(dāng)大膽去嘗試。

2004年，江瑛芝從臺(tái)灣大學(xué)本科畢業(yè)后，心中最大的愿望就是繼續(xù)深造，去領(lǐng)域的前沿探究更多的科學(xué)未知。在夢(mèng)想的驅(qū)使下，江瑛芝向多所國(guó)外知名高校遞交了申請(qǐng)書，并順利收到了美國(guó)布朗大學(xué)、俄亥俄州立大學(xué)、德國(guó)海德堡大學(xué)的錄取通知書。因?yàn)橄矚g德國(guó)強(qiáng)調(diào)動(dòng)手實(shí)踐的學(xué)習(xí)氛圍，江瑛芝決心前往德國(guó)海德堡大學(xué)繼續(xù)自己的科研旅程。在那里江瑛芝如饑似渴地吸收著原子物理領(lǐng)域的相關(guān)知識(shí)，并接觸到這一領(lǐng)域的許多前沿工作，為其后續(xù)的科研工作開展打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。在博士生導(dǎo)師洛倫茨·S.塞德爾鮑姆（Lorenz S Cerderbaum）教授的科研啟蒙下，江瑛芝理解了怎樣提出科研問題、展開科研假設(shè)，進(jìn)而開展理論驗(yàn)證。這一階段，江瑛芝的博士生導(dǎo)師也時(shí)常派她去研究各種有趣的新課題，借此鍛煉她面對(duì)一個(gè)嶄新科研課題的態(tài)度?！拔业牟┦可鷮?dǎo)師經(jīng)常對(duì)我說，大自然不分物理、化學(xué)、生物，那是人類自己區(qū)分的，后來我嘗試開展交叉領(lǐng)域的相關(guān)研究也是受到了他的影響?！苯フf。2012年，江瑛芝順利獲得德國(guó)海德堡大學(xué)理論化學(xué)博士學(xué)位。

博士畢業(yè)后，江瑛芝加入香港中文大學(xué)物理系王一教授課題組開展植物蛋白演化的分子動(dòng)力學(xué)模擬研究，為多個(gè)小分子進(jìn)行參數(shù)優(yōu)化，并在這一階段發(fā)展了一套應(yīng)用在VMD平臺(tái)上的軟件，可用于輔助標(biāo)靶藥物設(shè)計(jì)，如快速計(jì)算藥物分子與蛋白質(zhì)的結(jié)合自由能。這一期間，江瑛芝還利用計(jì)算方法研究酶的演化過程對(duì)底物結(jié)合特異性的影響，并且申請(qǐng)到英國(guó)皇家學(xué)會(huì)的計(jì)劃補(bǔ)助——牛頓國(guó)際獎(jiǎng)學(xué)金。在計(jì)劃補(bǔ)助期間，江瑛芝加入了南安普敦大學(xué)化學(xué)系，研究抗生素的抗藥性問題，探究非平衡統(tǒng)計(jì)力學(xué)在細(xì)菌耐藥性問題中的應(yīng)用。通過不懈攻關(guān)，她成功通過分子動(dòng)力學(xué)模擬與自由能計(jì)算分析了青霉素結(jié)合蛋白PBP2a的耐藥機(jī)制?！霸诓┦考安┦亢笃陂g，我有幸參與了3個(gè)不同的研究領(lǐng)域。雖然每次轉(zhuǎn)換領(lǐng)域的時(shí)候也有過迷茫，但這也是我最快樂的時(shí)候，因?yàn)橛挚梢詫W(xué)很多新東西了。我不認(rèn)為自己在每個(gè)領(lǐng)域都做到了游刃有余，但是我很享受每段學(xué)習(xí)的過程。”她說。

人工智能與抗菌肽篩選的碰撞

2020年3月，江瑛芝來到香港中文大學(xué)（深圳）開始全新的科研創(chuàng)新旅程。這一階段，她基于之前的科研基礎(chǔ)，一直在嘗試將科研探索與目前社會(huì)上亟須解決的醫(yī)學(xué)問題結(jié)合得更加緊密。立足香港中文大學(xué)（深圳）這一科研創(chuàng)新平臺(tái)，江瑛芝將研究的重點(diǎn)放在利用人工智能算法進(jìn)行抗菌肽的活性與毒性預(yù)測(cè)中。

在江瑛芝的介紹下，記者了解到：隨著近些年細(xì)菌耐藥性的增強(qiáng)，許多治療藥物不再有效，細(xì)菌的耐藥性研究成為人類不可回避的重要問題?？咕氖且活惥哂锌刮⑸锘钚缘男‰?，它們能抵御多重耐藥菌，同時(shí)不易產(chǎn)生耐藥性的抗菌肽，被認(rèn)為是可能替代傳統(tǒng)抗生素的下一代抗菌劑。

然而大多數(shù)抗菌肽本身的抗菌活性不高，且具有一定程度的細(xì)胞毒性與溶血毒性，因此臨床上能使用的抗菌肽種類極少，一般主要作為治療耐藥性細(xì)菌的最后一線抗生素使用。由此可知，提高活性和降低毒性是抗菌肽實(shí)際應(yīng)用上的難點(diǎn)。

近些年來，測(cè)序技術(shù)發(fā)展誕生的海量微生物組數(shù)據(jù)為人們尋找這樣的活性肽提供了豐富的數(shù)據(jù)資源。但挖掘方法的局限阻礙了相關(guān)研究的步伐。為了打破這一現(xiàn)狀，江瑛芝團(tuán)隊(duì)與李宗夷教授課題組合作，從2023年開始嘗試使用不同的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，對(duì)現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫中的抗微生物肽進(jìn)行模型訓(xùn)練，其中基于多肽序列的抗菌肽二元判別器ABPCaps能夠準(zhǔn)確判斷一個(gè)多肽是否具有抗菌活性，在準(zhǔn)確度、精確度與召回率上分別達(dá)到了93.33%、91.72%、90.95%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過當(dāng)前其他軟件。

在這一背景下，江瑛芝進(jìn)一步申請(qǐng)了深圳市自然科學(xué)基金基礎(chǔ)研究項(xiàng)目“智能賦能、物理助行：計(jì)算驅(qū)動(dòng)的抗菌肽開發(fā)”。在這一項(xiàng)目中，她和研究團(tuán)隊(duì)成員將通過人工智能算法進(jìn)行高通量的新抗菌肽篩選，再通過分子動(dòng)力學(xué)模擬與自由能計(jì)算建立一個(gè)基于物理學(xué)原理的多肽活性/毒性估值方法，用于抗菌肽的活性與毒性篩選，最終通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證選出幾個(gè)最好的抗菌肽，為后續(xù)進(jìn)行新藥研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

沖破研究困境

近些年來，機(jī)器學(xué)習(xí)的深入發(fā)展為抗菌肽領(lǐng)域的相關(guān)研究打開了新的大門。但面對(duì)這樣一個(gè)具有發(fā)展?jié)撃艿目鐚W(xué)科研究領(lǐng)域，江瑛芝團(tuán)隊(duì)也不可避免地遇到了重重挑戰(zhàn)?！癆I建模需要大量的數(shù)據(jù)，但目前仍然有許多我們感興趣的課題缺乏足夠的數(shù)據(jù)支撐，現(xiàn)如今我們課題組遇到的最大困難就是抗菌肽毒性方面的數(shù)據(jù)有很大的不足。除此之外，相關(guān)領(lǐng)域?qū)咕牡淖饔脵C(jī)制進(jìn)行全面解析的科研工作也有許多不自洽的部分，例如大部分?jǐn)?shù)據(jù)庫中的抗菌肽作用機(jī)制被標(biāo)記為能破壞細(xì)菌細(xì)胞膜完整性，但基于物理學(xué)原理的分子動(dòng)力學(xué)模擬卻時(shí)常不能重現(xiàn)這個(gè)過程，我們認(rèn)為這是模擬時(shí)沒有考慮抗菌肽形成多聚體的結(jié)果?！苯フf。

根據(jù)課題組已有的成果，江瑛芝和研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃針對(duì)深圳地區(qū)臨床上常見的耐碳青霉烯類革蘭氏陰性菌，包括鮑曼不動(dòng)桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌等，通過人工智能算法進(jìn)行高通量的新抗菌肽篩選?！耙晕锢韺W(xué)原理為基礎(chǔ)的分子動(dòng)力學(xué)模擬與自由能計(jì)算，雖然計(jì)算量大、較為耗時(shí)，但能夠有效檢驗(yàn)抗菌肽的作用機(jī)制，決定其物理化學(xué)性質(zhì)，可以用來建立一套抗菌肽的活性與毒性計(jì)算系統(tǒng)。”她說。值得一提的是，這一項(xiàng)目完成后不僅可以為學(xué)術(shù)同行、藥企研發(fā)人員提供一套作業(yè)模板，促進(jìn)類似研究的開展，還對(duì)全國(guó)乃至世界的公共醫(yī)療、畜牧養(yǎng)殖、人工智能科技醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展具有積極意義。

科研之路漫漫，江瑛芝坦言現(xiàn)如今所開展的一項(xiàng)與自由能算法相關(guān)的研究，其困難程度是前所未有的?！皬纳孀氵@一研究課題起，我們從推導(dǎo)公式、編程、測(cè)試不同體系，到現(xiàn)在已經(jīng)過了6年，這一期間因?yàn)轫?xiàng)目進(jìn)程太過緩慢，連我都幾乎要放棄了，但現(xiàn)在有機(jī)會(huì)看到課題完成，我的內(nèi)心真的十分激動(dòng)?！被厥鬃哌^的科研旅程，江瑛芝非常感謝團(tuán)隊(duì)成員們所付出的不懈努力，以及博士生姚嵐天與合作者李宗夷教授一直以來的大力支持。路雖遠(yuǎn)，行則將至；事雖難，做則必成。如今她更加堅(jiān)定信念，朝著自己理想的科研目標(biāo)繼續(xù)深耕。