國際臨床試驗日：獻無對照組心肺復蘇臨床試驗良方

如何解決對照組心肺復蘇實驗，是我們腹部提壓心肺復蘇研發(fā)團隊早年遇到的一大瓶頸，為驗證差異化心肺復蘇方法的效果，我們需要對其進行統(tǒng)計學假設檢驗。臨床心肺復蘇的研究，尤其是對于創(chuàng)新性腹部提壓心肺復蘇方法的研究，往往應用對比性研究設計與目前現(xiàn)有方法進行比較，但對比性研究設計并非適用于所有心肺復蘇方法的研究。因時、因地、因人而異地實施個體性、差異化心肺復蘇方法是提高心肺復蘇成功率，搶救心搏驟?；颊呱闹匾Ｕ?。對于特殊情況下的心肺復蘇方法而言，現(xiàn)今存在的心肺復蘇方法是否具有可比性、倫理學上能否實施均有待考察。那么特殊情況下的心肺復蘇方法，在倫理學與可比性的限制下，該如何進行臨床試驗，成了臨床試驗設計的一個難點問題。

【良方要點一】一元變量單組設計臨床試驗的緊迫性

我們創(chuàng)新提出的腹部提壓心肺復蘇方法，適用于存在胸廓畸形、胸部外傷、胸肋骨骨折、血氣胸等胸外按壓禁忌以及窒息與呼吸肌麻痹的心搏、呼吸驟?；颊摺Ｒ蚋共啃姆螐吞K研究對象為存在胸肋骨骨折的心搏驟?；颊?，而胸肋骨骨折是目前現(xiàn)有的胸外按壓心肺復蘇方法的禁忌證，故以現(xiàn)有的胸外按壓進行臨床對照不符合倫理學要求。開胸心臟擠壓雖然是胸肋骨骨折心搏驟?；颊叩倪m應證，但需特殊的手術條件，與腹部提壓心肺復蘇在現(xiàn)場即刻實施的特點缺乏對比性，不符合實驗設計的對比性原則。顯而易見，對比性研究設計限制了腹部提壓心肺復蘇方法的臨床試驗研究。經(jīng)討教軍事醫(yī)學科學院統(tǒng)計學專家胡良平教授，形成的一元變量單組設計的試驗設計方法克服了這一難點問題。

【良方要點二】一元變量單組設計研究因素的唯一性

一元變量是指研究因素只有一個；單組設計是指所有的觀察對象形成一個試驗組，而不設立其他對照組和實驗組的設計方法。在臨床試驗中，一元變量單組設計只需得到觀察對象所形成的試驗組的樣本資料即可，與其相比較的總體資料是既定的，然后在一定的檢驗效能下進行假設檢驗，最終確定臨床試驗中以所有觀察對象為樣本的總體是否與已知總體之間是否具有差別，其差別是否具有統(tǒng)計學意義。若觀察結果是定量資料，進行假設檢驗時需提供已知總體均值或標準值；若觀察結果是定性資料，進行假設檢驗時需提供已知總體率或標準率。

例如，在腹部提壓心肺復蘇臨床試驗方案中，我們確定以心搏驟?；颊叩淖灾餮h(huán)恢復率為指標，觀察腹部提壓心肺復蘇對合并有胸肋骨骨折的心搏驟?；颊叩膹吞K效果。這樣所有合并有胸肋骨骨折的心搏驟?；颊呒纯稍谥橥夂?，作為觀察對象進入腹部提壓心肺復蘇臨床試驗。在確定了該項臨床試驗的樣本后，對已知總體的確定成為該項臨床試驗方案的核心問題。目前臨床實踐中對于合并有胸肋骨骨折的心搏驟?；颊哌€沒有可以在現(xiàn)場實施的心肺復蘇方法，且醫(yī)學研究已證明人類心臟不具有自行除顫能力，故對合并有胸肋骨骨折的心搏驟?；颊叩默F(xiàn)場復蘇而言，其自主循環(huán)恢復率為0。通過前期試驗我們已知腹部提壓心肺復蘇的自主循環(huán)恢復率在13%左右。明確了樣本與已知總體后，下一步就是確定檢驗效能。檢驗效能是指當兩總體確有差別時，按規(guī)定的檢驗水準α能夠發(fā)現(xiàn)該差別的能力，常用1-β表示。檢驗水準α可選擇0.05或0.01，我們參照統(tǒng)計學習慣用法及前期動物實驗結果確定檢驗水準α＝0.05，1-β＝0.8。

【良方要點三】一元變量單組設計臨床試驗的優(yōu)效性

因腹部提壓心肺復蘇借助腹部提壓心肺復蘇儀完成，臨床試驗以達到腹部提壓心肺復蘇能夠取得更優(yōu)的復蘇效果為目的，故我們選擇優(yōu)效性試驗。優(yōu)效性試驗指主要研究目的是檢驗所研究的藥物或方法的效果優(yōu)于對比劑（陽性或安慰劑對照）的試驗。雖然只要腹部提壓心肺復蘇方法能夠成功救治任何一名心搏驟停患者的生命都是有其應用價值的，但為檢驗其統(tǒng)計學意義，經(jīng)臨床心肺復蘇專家討論確定優(yōu)效標準δU＝0.3。

確定了以上內(nèi)容，下面就是一元變量單組設計樣本含量的確定問題，這是任何臨床試驗的核心問題。對于腹部提壓心肺復蘇臨床試驗，這也是一個單組設計定性資料單側檢驗樣本含量估計的問題。既已知樣本率、標準率、檢驗水準和檢驗效能，由一元變量單組設計率的優(yōu)效性檢驗所需樣本含量估計就可采用公式：

上述公式中T代表試驗組，R代表參照組，對于單組設計優(yōu)效性檢驗而言，參照組可認為是目前公認心肺復蘇搶救成功率的相關數(shù)據(jù)。n為每組的估算例數(shù)，由于沒有對照組，參照組nR可近似認為等于nT，PT、PR分別為試驗組和參照組樣本平均有效率，根據(jù)臨床統(tǒng)計平均有效率PT=0.13.PR=0。δU為優(yōu)效標準，α為顯著性水平，也是假陽性率，Φ：標準正態(tài)分布的累積分布函數(shù)，πT、πR：分別為試驗組和參照組的總體平均有效率，經(jīng)運算得出腹部提壓心肺復蘇臨床試驗的樣本量為70例，考慮到脫落因素的影響，篩選入選病例時應增加10%。因此，試驗設計完成78例可達到要求。至此我們完成了腹部提壓心肺復蘇臨床試驗的全部實驗設計。

應用一元變量單組設計的優(yōu)效性檢驗成功解決了無對照組腹部提壓心肺復蘇的臨床試驗設計問題，這為我們在醫(yī)學轉化道路上進行臨床試驗研究提供了一種無對照組試驗的有效方法。

作者：王立祥，國家健康科普專家，全軍“十二·五”心肺復蘇重點項目首席專家，國家工信部、衛(wèi)健委5G+心臟猝死防治救系統(tǒng)建設試點項目首席專家，中國科協(xié)5G+三早全周期健康管理系統(tǒng)領銜專家，腹部提壓心肺復蘇技術發(fā)明人，全國優(yōu)秀科技工作者終身榮譽稱號獲得者，兼任中華醫(yī)學會第十屆科學普及分會主任委員，中國研究型醫(yī)院學會心肺復蘇學專業(yè)委員會主任委員，中國健康管理協(xié)會健康文化委員會主任委員等，解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心原急診科主任、教授、博士研究生導師。