全球第二例“緩解”變“治愈”，戰(zhàn)勝艾滋病的曙光初露

造血干細胞移植來治愈艾滋病，近日得到可重復性驗證，相關結果發(fā)表在頂級醫(yī)學期刊《柳葉刀·艾滋病病毒》上。

撰文/張?zhí)锟保▽谧髡撸?編輯/吉菁菁

當?shù)貢r間3月10日，頂級醫(yī)學期刊《柳葉刀·艾滋病病毒》在線發(fā)表了英國劍橋大學醫(yī)學系教授古普塔（Ravindra Kumar Gupta）等人的最新成果。他們將一年前發(fā)表于《自然》（Nature）的一名HIV-1患者在造血干細胞移植后的病情評估從"長期緩解（remission）"改為"治愈（cure）"。

▲在這項最新研究中，作者對患者病情改善的評估從'長期緩解'改為了'治愈。（圖片來源：Lancet HIV）

從緩解到治愈，是一個艱難的過程，但是，這個過程得到了證明。而且，更有意義的是，這次被稱為"倫敦病人"的艾滋病治愈是對之前的"柏林病人"治愈的相互證明，意味著造血干細胞移植治愈艾滋病得到可重復性驗證，盡管只有2例。

1995年，在德國柏林工作的美國人蒂莫西·布朗（Timothy Ray Brown）被確診為艾滋病。2006年，他又被診斷患了急性髓性細胞性白血病（AML）。因此，布朗面臨艾滋病和癌癥的雙重打擊，并且難以治療。在經(jīng)歷一次化療但癌癥還是復發(fā)后，主治醫(yī)生修特（Gero Huetter）向布朗建議用用骨髓移植來治療白血病。

這個療法產(chǎn)生了意想不到的一箭雙雕的結果。因為，向布朗捐贈骨髓的人具有天生的CCR5基因變異（CCR5-Δ32）。接受骨髓移植后，布朗的白血病不僅治愈，而且體內(nèi)也檢測不到艾滋病病毒（HIV）。在2007年后的10年內(nèi)，布朗多次檢測，都沒有查出HIV，直到2017年最后一次驗血未查出HIV，醫(yī)生才正式確認布朗是世界上第一位治愈的艾滋病病人。

▲"倫敦病人"出現(xiàn)和治愈，讓之前的"柏林病人"Timothy Ray Brown不再只是一個孤例。（圖片來源：juliaocoelho.com）

這也意味著，移植帶有CCR5-Δ32變異基因的骨髓干細胞（造血干細胞）可以治愈艾滋病。這種方式如今在倫敦病人身上得到重復驗證。這名患者現(xiàn)年40歲，是一位英國男性公民，于2003年被診斷出患有艾滋病，9年后又被診斷患有霍奇金淋巴瘤（HL）。

2016年5月倫敦病人接受了造血干細胞移植治療，供者的造血干細胞攜帶兩個突變CCR5Δ32等位基因。在移植造血干細胞后繼續(xù)接受抗HIV的藥物治療16個月后，臨床小組和患者決定中斷抗HIV的藥物治療，以檢測患者的真實治療水平。

結果表明，停用抗HIV的藥物后，患者的病毒載量未檢測到，患者病情已緩解18個月（移植后35個月）。而且，患者的白細胞沒有被HIV感染，說明移植的供體造血干細胞已經(jīng)轉化為患者自己的白細胞。因此，醫(yī)生認定倫敦病人接受造血干細胞移植后，艾滋病處于緩解狀態(tài)。

現(xiàn)在，對倫敦病人停止抗HIV藥物治療后第28個月，對其血液檢測只檢測到HIV-1 DNA的極低水平陽性信號。在21個月時，精液中未檢測到HIV；22個月時，直腸、盲腸、乙狀結腸和末端回腸組織標本均未檢測到HIV；25個月時，腦脊液各項指標正常；27個月時，腋窩淋巴結組織中檢測出少量HIV膜糖蛋白基因（env）和結構蛋白基因（gag），但沒有檢測到的DNA整合酶，證明HIV基因組含量低且不完整。

這些情況表明，即便倫敦病人體內(nèi)還有少量的HIV基因，也不足以導致HIV復發(fā)，因此宣布倫敦病人是全球第二位治愈的艾滋病病人。

造血干細胞治愈艾滋病的原理在于，HIV入侵人體免疫T細胞（CD4T細胞）需要依靠T細胞上的分子標記，有幾種，一是CD4，二是CCR5，還有少數(shù)HIV入侵T細胞需要的第二種分子標記是CXCR4而非CCR5。

但是，如果有人CCR5蛋白的基因出現(xiàn)變異，成為CCR5-Δ32，HIV就無法辨認，因而難以入侵T細胞。

▲CCR5此前曾被現(xiàn)北京大學鄧宏魁教授證明是HIV侵入T細胞的主要受體，有1%的歐洲人天生攜帶CCR5-Δ32的突變。新研究發(fā)現(xiàn)，這種突變讓這類人群先天對CCR5（R5）嗜性HIV免疫。（圖片來源："數(shù)字北京科學中心"微信公眾號）

目前大約1%的白人有CCR5-Δ32突變基因，因此天生對艾滋病免疫。移植他們的造血干細胞，并讓這種干細胞成為受者體內(nèi)占多數(shù)的T細胞，就可以治愈艾滋病?，F(xiàn)在，這名倫敦病人已經(jīng)有30個月的緩解期，并且在血液、腦脊液、腸道組織或淋巴組織中沒有檢測到可復制的HIV，而且供體嵌合在外周血T細胞中維持在99%，證明已治愈。在供體嵌合占80%的情況下，終身緩解（治愈）的概率為98%，在供體嵌合占90%的情況下，終身緩解的概率大于99%。

所謂供體嵌合是指，異基因造血干細胞移植后，患者的造血細胞被供體來源的造血細胞取代，而體內(nèi)的其他組織細胞仍為受者型，稱為供體型造血嵌合狀態(tài)。供體來源血細胞的比例即為供體型嵌合率。一般供體型血細胞比率大于95%，可認為是完全嵌合。

現(xiàn)在，柏林病人和倫敦病人證明移植CCR5-Δ32突變基因的造血干細胞是治愈艾滋病的一個有效途徑，為人類征服艾滋病帶來曙光。

不過，能接受這一療法的門檻實際上很高。首先是需要人類白細胞表面抗原（HLA）配型，而且供者有天生的CCR5-Δ32突變基因。僅滿足這兩點就很不容易。修特醫(yī)生是在為柏林病人檢測了60名捐獻者后，才找到HLA配型符合，又帶有CCR5-Δ32突變基因的供者。

另外，對于一般的HIV感染者和患者，最大的障礙在于治療費用，造血干細胞移植一般需要數(shù)十萬美元，而且有一定風險，死亡率達15%-20%。因此對多數(shù)艾滋病患者而言，藥物治療比骨髓移植更簡單，安全性更好，而且經(jīng)濟成本一般人都能承受。唯一欠缺的是，藥物治療目前還不能治愈艾滋病。

因此，對于艾滋病，未來藥物治療還是主要的方式，骨髓移植治療艾滋病當然可以作為各方面條件都具備的患者的一種選擇。

參考文獻：

全球第二例艾滋治愈確認！停藥兩年半，終身緩解概率超99%，2020-03-11，澎湃新聞

出品：科普中央廚房

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