新冠特效藥賽場(chǎng)上，哪些“選手”脫穎而出了？

新冠疫情尚未結(jié)束，除了有效預(yù)防病毒感染的疫苗外，科學(xué)家們一直在為起治療作用的“特效藥”努力著。

2020年7月20日，全球首個(gè)新冠中和抗體獲批上市

2021年11月4日，全球首個(gè)新冠口服藥獲批上市。

2021年12月8日，中國(guó)首個(gè)國(guó)產(chǎn)新冠中和抗體聯(lián)合治療藥物獲批上市。

2022年2月11日，中國(guó)首個(gè)新冠口服藥獲批上市。

中和抗體、口服藥，同樣被稱為“特效藥”，它們有啥不同？哪些已經(jīng)“脫穎而出”了？今天，我們來(lái)回答這些問(wèn)題。

全球新冠藥物研發(fā)的主要技術(shù)路線有2個(gè)

一是以抗體類(lèi)為主的生物大分子藥物，比如中國(guó)首個(gè)國(guó)產(chǎn)中和抗體聯(lián)合治療藥物安巴韋單抗注射液及羅米司韋單抗注射液。

新冠病毒的結(jié)構(gòu)很簡(jiǎn)單，就是一層蛋白質(zhì)外殼包裹著遺傳物質(zhì)RNA。

新冠病毒結(jié)構(gòu)圖

病毒表面上的刺突狀蛋白就像“爪子”，通過(guò)“抓住”人體細(xì)胞表面一種名為ACE2的受體，得以進(jìn)入人體細(xì)胞，并實(shí)現(xiàn)病毒復(fù)制。能夠認(rèn)出并且結(jié)合病毒表面特定的“爪子”，搶先阻止病毒與人體細(xì)胞結(jié)合的抗體，就是大家聽(tīng)說(shuō)的“中和抗體”。

二是小分子口服藥，默沙東的Molnupiravir和輝瑞的Paxlovid就屬于這一類(lèi)。

如果說(shuō)中和抗體藥是用來(lái)阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞的，那么小分子口服藥就是用來(lái)打亂病毒復(fù)制計(jì)劃的。

病毒成功侵入細(xì)胞后，其蛋白質(zhì)外殼就會(huì)溶解，并釋放出遺傳物質(zhì)RNA。然后，RNA會(huì)想盡辦法復(fù)制病毒，病毒大軍被復(fù)制出來(lái)，就會(huì)繼續(xù)感染其他健康細(xì)胞。為了抑制病毒復(fù)制，小分子口服藥就應(yīng)運(yùn)而生了。

新冠病毒在人體細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制過(guò)程

其實(shí)，找到一款適合人類(lèi)使用的安全、有效的抗新冠病毒藥物并不簡(jiǎn)單。一款藥物的誕生，通常需要經(jīng)歷實(shí)驗(yàn)室中的臨床前研究（體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）→人群中進(jìn)行的臨床研究I-III期→新藥審批合格上市→上市后再審批。這是一個(gè)相對(duì)耗時(shí)的大工程。

新冠藥物研發(fā)賽道上，這些“選手”脫穎而出

據(jù)網(wǎng)易健康不完全統(tǒng)計(jì)，包括輝瑞的Paxlovid和默沙東的Molnupiravir在內(nèi)，全球共有10多款新冠小分子口服藥處于臨床研究關(guān)鍵階段（Ⅲ期臨床），其中3款獲美國(guó)FDA緊急使用授權(quán)。

值得注意的是，2022年2月11日，Paxlovid成為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批上市的新冠口服藥。2022年3月3日，Molnupiravir被世衛(wèi)組織納入新冠治療指南，供住院風(fēng)險(xiǎn)最高的非重癥新冠患者使用。

國(guó)內(nèi)新冠小分子口服藥研究進(jìn)展較快的是君實(shí)生物的VV116，已于2021年12月31日獲烏斯別克斯坦緊急使用授權(quán)。目前，VV116正在中國(guó)同步開(kāi)展臨床研究。

全球已上市的新冠中和抗體藥有6款。其中，sotrovimab、卡西瑞單抗+伊德單抗、埃特司韋單抗+巴尼韋單抗，獲批美國(guó)緊急授權(quán)使用。國(guó)內(nèi)企業(yè)中，騰盛博藥/深圳市第三人民醫(yī)院/清華大學(xué)自主研發(fā)的安巴韋單抗+羅米司韋（中和抗體聯(lián)合治療藥物）獲批上市，實(shí)現(xiàn)了國(guó)產(chǎn)新冠特效藥零的突破。

中和抗體藥和口服藥，哪種好？

中和抗體藥：安全性好，產(chǎn)能受限

中和抗體藥能降低病毒載量、減輕癥狀及降低住院率等，而且安全性好。中國(guó)首款中和抗體聯(lián)合治療藥物（安巴韋單抗注射液、羅米司韋單抗注射液）的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，中和抗體藥能夠降低高風(fēng)險(xiǎn)新冠肺炎門(mén)診患者80%的住院率和死亡率，主要作用以治療為主。同時(shí)，抗體在人體內(nèi)可存留9至12個(gè)月的時(shí)間，對(duì)預(yù)防感染也有一定作用。

但中和抗體藥的缺點(diǎn)也很明顯。給藥方式多為注射用藥，不方便輕癥非住院患者使用，比如騰盛博藥的中和抗體聯(lián)合療法采用靜脈注射的方式，一次注射時(shí)間約1小時(shí)左右。

再者，中和抗體藥存在成本高、應(yīng)對(duì)病毒變異難、需冷鏈運(yùn)輸?shù)葐?wèn)題，針對(duì)某些變異毒株可能無(wú)效，很難廣泛用于早期防控。

口服藥：用藥方便，研發(fā)成本高

新藥研發(fā)類(lèi)似于一把“豪賭”，面臨著周期長(zhǎng)、成本高、風(fēng)險(xiǎn)大等諸多不確定因素?！昂臅r(shí)十年，耗資十億美金”的說(shuō)法在新藥研發(fā)行業(yè)廣為流傳。

雖然研發(fā)成本較高，但小分子口服藥便于實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。相比中和抗體，小分子口服藥使用更方便，口服藥，常溫瓶裝，符合日常使用場(chǎng)景。比如，Paxlovid治療時(shí)需口服三片藥，即兩片奈瑪特韋和一片利托那韋，每天口服兩次，持續(xù)5天，且不能連續(xù)使用超過(guò)5天。再者，小分子口服藥作用機(jī)理多樣，可以在多種環(huán)節(jié)抑制和阻斷病毒的復(fù)制和傳播。

當(dāng)然，小分子口服藥也有缺點(diǎn)，很多小分子藥物在體外試驗(yàn)中抑制病毒的效果好，但在體內(nèi)臨床試驗(yàn)中的療效卻不理想。

還有安全性問(wèn)題，口服藥不像靜脈注射是在醫(yī)院使用，比如Molnupiravir用于居家隔離的輕中癥患者，缺乏醫(yī)護(hù)人員的監(jiān)管，出現(xiàn)嚴(yán)重副作用的話可能無(wú)法及時(shí)送醫(yī)。

中和抗體藥和小分子口服藥還有一個(gè)明顯的區(qū)別——價(jià)格。由于中和抗體藥物對(duì)蛋白需求較大，不僅產(chǎn)能受限，價(jià)格也水漲船高。按照美國(guó)政府的采購(gòu)價(jià)計(jì)算，輝瑞的小分子口服藥Paxlovid每療程的價(jià)格為530美元，而禮來(lái)的中和抗體聯(lián)合療法定價(jià)在2100美元，相差近四倍。

綜合來(lái)看，中和抗體藥和小分子口服藥各有優(yōu)劣。

也許有人會(huì)問(wèn)，這些特效藥能否取代疫苗接種呢？回答是：不能。藥物很重要，但藥物并不是唯一的答案。新冠特效藥與新冠疫苗是“雙保險(xiǎn)”，不能相互取代。