是男性2倍！Nature：因?yàn)樗?，女性更易“老年癡呆”

作者 ｜ 刁雯蕙

記不得剛說過的話，想不起剛做過的事，認(rèn)不出陪伴身邊的人……阿爾茨海默病作為全球最難治愈的疾病之一，有著“腦海中的橡皮擦”之稱。

目前，全球至少有5000萬的阿爾茨海默病患者。流行病學(xué)調(diào)查表明，阿爾茨海默病女性患者數(shù)量為男性患者數(shù)量的2倍，但是造成該現(xiàn)象的原因此前一直不明確。

3月3日，中科院深圳理工大學(xué)（暫定名，以下簡稱深理工）生命健康學(xué)院講席教授葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)發(fā)表于《自然》的最新研究成果，對這個困擾人類多年的疑團(tuán)作出了解釋。研究團(tuán)隊(duì)首次揭示卵泡刺激素（FSH）增高，是女性比男性更容易罹患阿爾茨海默病的重要原因。

“這一重要發(fā)現(xiàn)不但為解答女性為何更易罹患阿爾茨海默病提供了新病因和新機(jī)制，也為臨床早期篩查和干預(yù)阿爾茨海默病提供了新分子靶點(diǎn)?！比A中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)系教授王建枝評論道。

女性絕經(jīng)后更易患病

為何女性更容易患阿爾茨海默??？在這個問題上，科學(xué)家曾給出了各種可能的解釋。

有人認(rèn)為睡眠不足、長期壓力等可能是造成女性阿爾茨海默病高發(fā)的原因；也有人提出攜帶特定風(fēng)險基因如ApoE 4基因的女性患上阿爾茨海默病的風(fēng)險更高；還有人認(rèn)為這跟女性停經(jīng)后荷爾蒙降低有關(guān)，然而上述猜測均未有實(shí)質(zhì)證據(jù)證明。

葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)一直致力于神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制、早期診斷與藥物開發(fā)的研究。在系統(tǒng)總結(jié)了團(tuán)隊(duì)上百篇學(xué)術(shù)論文成果的基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)提出“大腦中存在一條‘C/EBPβ/AEP神經(jīng)信號通路’，該通路的激活是導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的核心推動因素”的研究理論。

基于該結(jié)論，研究團(tuán)隊(duì)對絕經(jīng)前后女性體內(nèi)濃度差異急劇變化的荷爾蒙物質(zhì)進(jìn)行了研究。他們在十余種發(fā)生重要變化的核心荷爾蒙中發(fā)現(xiàn)，卵泡刺激素是導(dǎo)致女性更易患阿爾茨海默病的重要致病因素。

研究顯示，女性絕經(jīng)后，其體內(nèi)的卵泡刺激素含量會急劇升高至10倍到幾十倍，而同年齡段的男性體內(nèi)的卵泡刺激素僅增高2~3倍。急劇增高的卵泡刺激素與大腦中神經(jīng)元表面的受體相結(jié)合后，會激活大腦中的C/EBPβ/AEP通路，從而誘發(fā)阿爾茨海默病。

對女性而言，卵泡刺激素起著促進(jìn)卵泡發(fā)育和成熟的作用，參與正常月經(jīng)的形成，它的產(chǎn)生也受卵巢雌性激素的反向調(diào)控。

“女性月經(jīng)期間，雌性激素升高，并通過大腦調(diào)控抑制卵泡刺激素的升高，如此循環(huán)往復(fù)。隨著年齡的增長，卵巢功能衰退，女性絕經(jīng)后，雌性激素減少，卵泡刺激素便不再受到抑制，進(jìn)而導(dǎo)致女性更易患阿爾茨海默病?！闭撐墓餐谝蛔髡咝苕罕硎尽?/p>

探尋致病機(jī)制

卵泡刺激素是如何影響C/EBPβ/AEP信號通路，導(dǎo)致阿爾茨海默病的？

研究團(tuán)隊(duì)分別從4個不同角度和方式開展實(shí)驗(yàn)。

團(tuán)隊(duì)首先通過給阿爾茨海默病小鼠模型注射卵泡刺激素，發(fā)現(xiàn)雄性、雌性小鼠均加速了阿爾茨海默病病理的改變。他們通過抑制阿爾茨海默病小鼠模型中的C/EBPβ/AEP通路，降低了卵巢切除小鼠的病理改變。

接著，他們將阿爾茨海默病小鼠模型神經(jīng)元中的受體敲除，使卵泡刺激素不能與受體結(jié)合進(jìn)而無法激活C/EBPβ/AEP通路，這減輕了摘除卵巢后的阿爾茨海默病小鼠病理癥狀，并加強(qiáng)了記憶恢復(fù)。

進(jìn)一步，他們將卵泡刺激素的特異性抗體注射至切除卵巢的阿爾茨海默病小鼠腹腔中，發(fā)現(xiàn)阻斷卵泡刺激素的功能后，C/EBPβ/AEP通路無法被有效激活，降低了小鼠的病理行為且認(rèn)知水平得到一定程度的恢復(fù)。

圍繞卵泡刺激素這一關(guān)鍵因素，研究團(tuán)隊(duì)從受體基因敲除、卵泡刺激素的特異性阻滯、外源性補(bǔ)充以及信號通路的抑制等多個環(huán)節(jié)，充分證實(shí)了卵泡刺激素通過C/EBPβ/AEP通路導(dǎo)致了阿爾茨海默病相關(guān)病理的改變，進(jìn)一步揭示了女性阿爾茨海默病發(fā)病率高于男性的具體機(jī)制。

降低患病風(fēng)險的新策略

目前，臨床上干預(yù)阿爾茨海默病的傳統(tǒng)方法包括藥物干預(yù)、基因干預(yù)、康復(fù)訓(xùn)練等，然而這只能改善癥狀，不能阻止疾病發(fā)展。那么女性又該如何降低阿爾茨海默病的發(fā)生風(fēng)險？

對此，論文通訊作者葉克強(qiáng)表示，均衡飲食、保持樂觀心態(tài)、合理鍛煉、保障充足睡眠，有助于降低體內(nèi)炎癥，并適當(dāng)延緩絕經(jīng)期的到來，這在一定程度上降低該病的發(fā)生風(fēng)險。

據(jù)了解，研究團(tuán)隊(duì)下一步將針對特定風(fēng)險基因如ApoE4與卵泡刺激素的關(guān)系進(jìn)行機(jī)制層面的深入研究，以解釋為何ApoE4女性攜帶者更容易患病。此外，團(tuán)隊(duì)針對卵泡刺激素的特異性抗體開展臨床前研究，以期為阿爾茨海默病帶來新的治療策略。

“我們此前的大量研究表明，C/EBPβ/AEP信號通路是年齡依賴性疾病的核心因素和主要矛盾，圍繞這一假設(shè)，我們希望能夠揭示各種各樣的風(fēng)險因子如何通過激活這一通路，從而介導(dǎo)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。”葉克強(qiáng)表示，目前團(tuán)隊(duì)正在深理工的新實(shí)驗(yàn)室，圍繞糖尿病、動脈粥樣硬化、癌癥和衰老等各種年齡依賴性的慢性疾病展開驗(yàn)證。

陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科教授王延江表示，本項(xiàng)研究不僅揭示了女性絕經(jīng)后阿爾茨海默病發(fā)生的一個關(guān)鍵原因，還提示卵泡刺激素是阿爾茨海默病、肥胖癥、骨質(zhì)疏松癥與高膽固醇血癥等老年常見疾病的共同干預(yù)靶點(diǎn)。

使用抗體等方法來降低卵泡刺激素水平或許是同時防治上述老年疾病、提高老年整體健康水平的新途徑，值得進(jìn)行探索。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-022-04463-0

《中國科學(xué)報》 (2022-03-03 第1版 要聞 原標(biāo)題為《女性更易患阿爾茨海默病，原因竟是它》）

編輯 | 趙路

排版 | 志海

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