這種寄生蟲(chóng)可以致死，卻是癌癥患者的一線希望

把活的寄生蟲(chóng)注射到人體內(nèi)，以此激發(fā)免疫系統(tǒng)的“斗志”，讓它們殺掉更大的敵人——癌細(xì)胞。這個(gè)聽(tīng)上去天方夜譚的抗癌思路，卻有機(jī)會(huì)帶來(lái)行之有效的抗癌療法。

剛地弓形蟲(chóng)（Toxoplasma gondii）是我們生活中經(jīng)常有機(jī)會(huì)接觸到的一種寄生蟲(chóng)，它可以感染幾乎所有的溫血?jiǎng)游?。弓形蟲(chóng)通常存在于被貓糞便污染的土壤或水，以及被感染的動(dòng)物的肉中。雖然對(duì)大多數(shù)人來(lái)說(shuō)，弓形蟲(chóng)感染并不會(huì)引發(fā)癥狀，但是對(duì)于免疫功能低下的人、孕婦和胎兒來(lái)說(shuō)，這種感染可能是致命的。

20世紀(jì)60和70年代，科學(xué)家觀察到感染弓形蟲(chóng)的小鼠對(duì)一些病原體感染和癌癥的免疫力增強(qiáng)，因此產(chǎn)生了用這種寄生蟲(chóng)治療癌癥的想法。在此后的幾十年里，越來(lái)越多的證據(jù)顯示弓形蟲(chóng)感染有助于治療癌癥。

使用一種危險(xiǎn)的寄生蟲(chóng)治療癌癥，這聽(tīng)起來(lái)像是玩火自焚。但其實(shí)在一個(gè)世紀(jì)以前，一些臨床醫(yī)生就有了用病原體來(lái)治療癌癥的想法。

以毒為藥

19世紀(jì)末，紐約的癌癥外科醫(yī)生威廉·科利（William Coley）在查閱舊病歷時(shí)有一個(gè)驚人的發(fā)現(xiàn)：一位癌癥晚期患者在7年前感染了細(xì)菌。這看似不值得關(guān)注，但在科利翻閱舊病例時(shí)，這個(gè)本應(yīng)該很快就死于癌癥的病人竟然還活著，而且身體狀況良好！

科利推測(cè)，可能是某種與細(xì)菌感染有關(guān)的原因?qū)е铝四[瘤萎縮，于是他開(kāi)始嘗試給自己的癌癥患者注射活的或死的細(xì)菌。雖然并不是每一位患者都活了下來(lái)，但一些感染后能活下來(lái)的患者的腫瘤通常都會(huì)縮小。最終，科利將他的治療方法標(biāo)準(zhǔn)化，制成了一種疫苗，其中含有一種被稱(chēng)為“科利毒素”的死菌。注射這種藥物后，患者可以在不感染活病原體的情況下，誘發(fā)抗癌的炎癥反應(yīng)。

很多人試圖重復(fù)科利的研究成果，但效果不佳。隨著放射性療法的出現(xiàn)，科利毒素不再是治療癌癥的首選。不過(guò)，這種增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的能力，以對(duì)抗癌癥的治療思路仍然保留著。

除了科利毒素，科學(xué)家還曾嘗試其他刺激免疫系統(tǒng)以抑制腫瘤的方式，這也被稱(chēng)為“原位疫苗接種”（in situ vaccination）。2016年，達(dá)特茅斯大學(xué)蓋澤爾醫(yī)學(xué)院的腫瘤免疫學(xué)家史蒂文·菲林（Steven Fiering）的團(tuán)隊(duì)證實(shí)，在小鼠癌癥模型中，向腫瘤中注射含有失活的 “豇豆花葉病毒”（cowpea mosaic virus）的納米顆粒，可以抑制多種轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長(zhǎng)，包括卵巢癌、結(jié)腸癌和乳腺癌。還有一種向腫瘤中注射溶瘤病毒的“T-Vec”療法，目前已被用于治療黑色素瘤晚期患者。

攔住免疫“剎車(chē)”

我們的免疫細(xì)胞裝備了一種名叫“免疫檢查點(diǎn)”（immune checkpoints）的受體分子，它們就像免疫系統(tǒng)的“剎車(chē)”。附近的免疫細(xì)胞可以拉下“剎車(chē)”，防止免疫反應(yīng)被不恰當(dāng)?shù)赜|發(fā)，或是免疫時(shí)間持續(xù)過(guò)久。然而，許多腫瘤也會(huì)狡猾地利用“剎車(chē)”，抑制能抗腫瘤的免疫反應(yīng)。

相應(yīng)而生的免疫檢查點(diǎn)抑制療法，原理就是通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn)分子傳遞抑制信號(hào)，不讓腫瘤組織拉下免疫“剎車(chē)”，使免疫系統(tǒng)恢復(fù)工作，對(duì)抗腫瘤。這種治療方法在一些患者身上取得了成功，但卻不是對(duì)所有人都有效，而科學(xué)家們還沒(méi)有完全弄清楚其中的原因。

2021年11月，發(fā)表在《癌癥免疫治療》上的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)接受免疫檢查點(diǎn)抑制療法和弓形蟲(chóng)原位疫苗接種的小鼠，與只接受了免疫檢查點(diǎn)抑制療法的小鼠相比，腫瘤萎縮的效果更好。

達(dá)特茅斯大學(xué)的免疫學(xué)家大衛(wèi)·布齊克（David Bzik）說(shuō)：“這項(xiàng)成果很有價(jià)值，可能有助于用免疫檢查點(diǎn)抑制療法治療那些最初沒(méi)有效果的患者。”賓夕法尼亞大學(xué)的免疫寄生蟲(chóng)學(xué)家克里斯托弗·亨特（Christopher Hunter）說(shuō)：“如果能弄清楚這種寄生蟲(chóng)和其他免疫療法都做了什么，也許就可以開(kāi)發(fā)出新的抗癌療法?！?/p>

弓形蟲(chóng)的“絕技”

我們需要不同類(lèi)型的免疫路徑來(lái)對(duì)抗不同類(lèi)型的疾病。而免疫系統(tǒng)對(duì)抗弓形蟲(chóng)感染的免疫反應(yīng)，恰好與抗擊癌癥所需的反應(yīng)一模一樣?！肮蜗x(chóng)被引入腫瘤時(shí)，確實(shí)會(huì)引發(fā)抗癌癥反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)免疫抑制?！?布齊克說(shuō)。

為什么弓形蟲(chóng)會(huì)觸發(fā)抗癌癥的免疫反應(yīng)呢？這是因?yàn)?，寄生蟲(chóng)需要寄主存活足夠長(zhǎng)的時(shí)間，才能達(dá)到可以繁殖的生命階段。所以弓形蟲(chóng)會(huì)在感染的早期階段觸發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，以此控制自己體內(nèi)的細(xì)胞復(fù)制。這種免疫反應(yīng)正是我們需要的。

2013年，布齊克、菲林和同事們發(fā)現(xiàn)，感染一種細(xì)胞不能正常復(fù)制的弓形蟲(chóng)后，患卵巢癌的小鼠體內(nèi)對(duì)抗癌癥的T細(xì)胞的數(shù)量和活性都顯著增加。而且，當(dāng)將這些這些小鼠的T細(xì)胞注射給其他患癌但未感染弓形蟲(chóng)的小鼠后，后者的腫瘤生長(zhǎng)也可以被顯著抑制。其他研究表明，這種寄生蟲(chóng)對(duì)患有胰腺癌和黑色素瘤的小鼠也有效。

在2021年發(fā)表的新研究中，英國(guó)諾丁漢大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院的哈尼·埃爾謝卡（Hany Elsheikha）和他中國(guó)的同事發(fā)現(xiàn)，感染另一種復(fù)制能力減弱的弓形蟲(chóng)，可以使T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞大量涌向腫瘤，殺死癌細(xì)胞。這個(gè)療法與免疫檢查點(diǎn)抑制療法雙管齊下，比僅抑制免疫檢查點(diǎn)更有效。

而且只有注射活的弓形蟲(chóng)才有效，使用被殺死的弓形蟲(chóng)對(duì)腫瘤縮小沒(méi)有影響。研究人員還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠有兩個(gè)腫瘤時(shí)，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑但只給其中一個(gè)腫瘤注射弓形蟲(chóng)，另一個(gè)腫瘤仍然會(huì)縮小。

布齊克指出，一個(gè)很不幸的情況是，許多患者直到癌癥已經(jīng)轉(zhuǎn)移后才確診，使得幾乎不可能治療或切除所有的腫瘤。但這項(xiàng)新研究表明，在治療原位點(diǎn)的腫瘤時(shí)，這種療法也可以抑制轉(zhuǎn)移性的腫瘤。

手段，而非目的

盡管已經(jīng)取得了一些有潛力的成果，但菲林在幾年前放棄了使用弓形蟲(chóng)開(kāi)發(fā)原位癌癥疫苗的想法。因?yàn)榕囵B(yǎng)弓形蟲(chóng)需要活細(xì)胞，但臨床上需要的是“可以直接從冰柜或架子上拿出后就能注射給病人的東西，而不是需要每隔幾天從培養(yǎng)的活細(xì)胞中取出的東西”，菲林說(shuō)，“所以，弓形蟲(chóng)疫苗從臨床的角度來(lái)看并不實(shí)用?！?/p>

而撇開(kāi)技術(shù)上的障礙，所有接受采訪的科學(xué)家也都懷疑，一種涉及向患者注射危險(xiǎn)的活寄生蟲(chóng)的療法能否得到臨床應(yīng)用。

埃爾謝卡和同事們從沒(méi)想過(guò)推廣以弓形蟲(chóng)為基礎(chǔ)的療法。他們的研究目標(biāo)是想找出感染弓形蟲(chóng)后，免疫檢查點(diǎn)抑制被解除，腫瘤顯著縮小的確切原因。埃爾謝卡認(rèn)為，弓形蟲(chóng)是了解基本生物學(xué)機(jī)制的有力工具。

“相比許多其他的模式生物，對(duì)弓形蟲(chóng)進(jìn)行基因改造相對(duì)容易?！焙嗵卣f(shuō)，“科學(xué)家可以通過(guò)敲除弓形蟲(chóng)的某些基因，來(lái)研究哪些免疫途徑在抗癌中十分關(guān)鍵?！焙嗵氐膱F(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了在弓形蟲(chóng)感染期間，白介素-27 （IL-27）能抑制針對(duì)這種寄生蟲(chóng)的免疫反應(yīng)。以這項(xiàng)研究為基礎(chǔ)，目前一項(xiàng)在晚期實(shí)體瘤中阻斷IL-27的臨床試驗(yàn)在開(kāi)展。

加州州立大學(xué)東灣分校的微生物學(xué)家帕斯卡爾·吉頓（Pascale Guiton）表示，研究者可以基于埃爾謝卡的成果，繼續(xù)研究在沒(méi)有弓形蟲(chóng)時(shí)，如何激發(fā)同樣的免疫反應(yīng)。他指出其中一條線索是，已死的寄生蟲(chóng)無(wú)法引起這種免疫反應(yīng)，這表明激發(fā)免疫反應(yīng)的可能是寄生蟲(chóng)分泌的一種蛋白質(zhì)，而非其表面的蛋白質(zhì)。

此外，布齊克表示，從癌癥生物學(xué)的角度來(lái)看，弓形蟲(chóng)感染的研究對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制療法的發(fā)展很有意義。“美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的檢查點(diǎn)抑制療法很多，但臨床醫(yī)生并不知道它們?yōu)槭裁磳?duì)大多數(shù)癌癥患者并不起作用，”布齊克說(shuō)，“如果研究人員能弄清楚弓形蟲(chóng)感染如何克服腫瘤造成的免疫抑制，他們就可能找到改善檢查點(diǎn)抑制療法的新思路?！?/p>

來(lái)源：環(huán)球科學(xué)（ID:huanqiukexue）

撰文：安妮·梅爾喬（Annie Melchor）

編譯：鄭昱虹

審校：clefable

參考鏈接：

https://www.the-scientist.com/news-opinion/turning-toxoplasma-against-cancer-69575

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