全球首例！百萬癱瘓人群的福音：3D人造脊髓治愈癱瘓小鼠

撰文：朱哼哼

編審：王哈哈

排版：李雪薇

生活中，意外摔傷或交通事故導(dǎo)致的外傷性截癱，影響著全球數(shù)百萬人的生活。一般而言，脊髓完全橫斷、神經(jīng)細(xì)胞被破壞，神經(jīng)纖維斷裂的患者，目前尚無十分有效的治療方案，大多終生癱瘓，生活質(zhì)量非常差。

而現(xiàn)在，終于看到了希望。

近日，來自以色列特拉維夫大學(xué) Sagol 再生生物技術(shù)中心的 Tal Dvir 博士帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)與以色列再生醫(yī)學(xué)公司 Matricelf 合作，成功開發(fā)了一種 3D 打印脊髓組織植入物，可以有效修護(hù)斷裂的脊柱。在動物試驗(yàn)中，新型療法讓100%的早期癱瘓小鼠以及80%的長期癱瘓小鼠恢復(fù)了行走能力。

對此，Dvir 教授表示，“在癱瘓小鼠模型中，新型 3D 打印脊髓組織植入物可以快速修復(fù)小鼠受損脊柱，最終使它們恢復(fù)行走能力。據(jù)悉這是全球第一個組織工程植入物在長期癱瘓動物模型中恢復(fù)運(yùn)動能力的實(shí)例，這一模型也是人類癱瘓治療最相關(guān)的模型?！?/p>

相關(guān)研究以“Regenerating the Injured Spinal Cord at the Chronic Phase by Engineered iPSCs-Derived 3D Neuronal Networks”為題，發(fā)表在最新一期的 Advance Science 雜志上。

難以挽回的創(chuàng)傷性脊髓損傷

提到創(chuàng)傷性脊髓損傷，相信大家不會太陌生。創(chuàng)傷性脊髓損傷，指的是我們的脊柱由于受到外力的撞擊而損傷，導(dǎo)致?lián)p傷部位以下肢體出現(xiàn)癱瘓的疾病。

在外力的作用下，脊柱會直接受損，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡，血液脊柱屏障破壞以及細(xì)胞外基質(zhì)的降解。之后受損部位會出現(xiàn)繼發(fā)性促炎損傷級聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)一步破壞受損組織，形成膠質(zhì)瘢痕，導(dǎo)致永久性的神經(jīng)功能障礙。

一般來說，根據(jù)脊髓受損的程度不同，患者預(yù)后差別非常大。對于輕度損傷，例如脊髓挫傷，本身無明顯器質(zhì)性改變，僅表現(xiàn)出短暫的脊髓休克，此類患者預(yù)后較好，幾乎不會影響正常生活。

而對于重度損傷的患者，例如發(fā)生了硬脊膜外血腫，雖然大部分功能可以恢復(fù)，但是還是會留下后遺癥。最嚴(yán)重的是脊髓完全斷裂、神經(jīng)細(xì)胞受損嚴(yán)重的患者。此類患者幾乎不可能恢復(fù)運(yùn)動或感覺功能，大多面臨終生癱瘓。

（來源：Pixabay）

目前，為了重新連接受傷的脊髓，臨床研究人員曾提出過多種方法，例如在急性損傷期將不同類型的細(xì)胞或生物材料移植到受損部位，包括施萬細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)祖細(xì)胞或間充質(zhì)干細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞移植療法都曾進(jìn)行過測試。

然而，試驗(yàn)過程中人們發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞移植過程中主要有兩個問題會導(dǎo)致移植失敗：一個是不同類型細(xì)胞，例如同種異體細(xì)胞或異體細(xì)胞引發(fā)的免疫排斥反應(yīng)，另一個則是植入的細(xì)胞未能成功自發(fā)組織形成功能網(wǎng)絡(luò)。

為了解決免疫排斥的問題，自體誘導(dǎo)多能干細(xì)胞是一種可行的方案。從患者組織中獲取的體細(xì)胞被重新編程為多能干細(xì)胞，然后分化成所需細(xì)胞系。研究顯示，在動物模型中誘導(dǎo)脊髓損傷 2 周后，將分離的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生而來的神經(jīng)干細(xì)胞，插入到纖維蛋白基質(zhì)中，這些細(xì)胞能夠分化并與宿主神經(jīng)元相互作用形成軸突，修復(fù)受損脊柱神經(jīng)。

這種方法雖然有一定效果，但是在使用過程中，由于細(xì)胞-細(xì)胞相互作用，或者細(xì)胞-基質(zhì)相互作用，移植的細(xì)胞不可避免會與正常組織整合。而由于病理過程中生成的瘢痕組織無法支持神經(jīng)修復(fù)的微環(huán)境，因此可能出現(xiàn)大量細(xì)胞死亡。

因此，將預(yù)先形成的 3D 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)插入到損傷部位而不影響瘢痕組織，或可提高治療效果。但是此前關(guān)于工程性功能 3D 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)移植模型的探索十分有限。

3D 打印植入物治愈癱瘓小鼠

Tal Dvir 博士長期致力于 3D 生物打印技術(shù)的研究，他也是再生醫(yī)學(xué)公司 Matricelf 的創(chuàng)始人之一。在本研究中，Dvir 博士帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)開創(chuàng)性使用 3D 生物打印技術(shù)，同時打印患者的細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)，從而生產(chǎn)活的人體組織和器官。

首先，研究人員會采取患者腹部的脂肪組織進(jìn)行活檢。這一組織與人體的其他組織一樣由細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)組成。在將細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)分離后，研究人員會利用基因工程對細(xì)胞進(jìn)行重編程，使其恢復(fù)到胚胎干細(xì)胞狀態(tài)。

隨后，研究人員會利用提取的細(xì)胞外基質(zhì)，生產(chǎn)一種個性化的水凝膠，這種凝膠植入后不會引發(fā)免疫排斥反應(yīng)。將培養(yǎng)好的干細(xì)胞封裝在水凝膠中，可以模擬脊髓胚胎發(fā)育過程，隨后變成包含運(yùn)動神經(jīng)元的 3D 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)植入物。

圖 | 治療示意圖（來源：Advance Science）

最后，研究人員在兩組動物試驗(yàn)?zāi)Ｐ停毙约顾钃p傷模型已經(jīng)長期脊髓損傷模型（相當(dāng)于人類損傷 1 年）中測試新型植入物的功能。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這種新型 3D 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)植入物植入后，可以快速修復(fù)癱瘓小鼠的受損脊柱。最終，所有接受移植的急性癱瘓小鼠均恢復(fù)了行走能力，而長期癱瘓小鼠模型中也有80%的小鼠恢復(fù)了行走能力。

對此，Dvir 博士表示，“全球有數(shù)百萬人因脊髓損傷而癱瘓，他們的病情仍舊沒有有效的治療方法。很多年輕人的余生注定要在輪椅上度過，且花費(fèi)大量的金錢。我們的目標(biāo)是為每個癱瘓的人生產(chǎn)個性化的脊髓植入物，使其受損組織能夠再生，而不會產(chǎn)生排斥?！?/p>

總的來說，Dvir 博士首創(chuàng)的 3D 打印脊髓組織移植物成功的治愈了因脊髓損傷而癱瘓小鼠，使其能夠再次行走。這無疑是一項(xiàng)了不起的科學(xué)成就，代表了脊髓再生醫(yī)學(xué)的巨大進(jìn)步，未來或可為眾多脊髓損傷患者帶來治愈希望。

據(jù)悉， Matricelf 公司現(xiàn)在正在和美國 FDA 進(jìn)行積極溝通，準(zhǔn)備在 2024 年底之前通過其 3D 打印脊髓植入物進(jìn)入人體試驗(yàn)。該公司表示，人類距離治愈癱瘓可能只有幾年的時間。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202105694

https://neurosciencenews.com/spinal-cord-implant-paralysis-20030/

來源：學(xué)術(shù)頭條