專訪丁奎嶺：化學諾獎發(fā)錯了嗎？合成化學的下一個突破在哪里？

2001年，諾貝爾化學獎頒發(fā)給不對稱催化氫化、氧化反應工作。這是諾貝爾獎第一次頒給不對稱催化領域。2021年，時隔20年后，諾貝爾化學獎又一次頒發(fā)給了不對稱催化的相關工作。有意思的是，這兩次獲獎的工作在得獎時，獲獎者都已轉(zhuǎn)而去研究新的方向。那么今年的化學獎發(fā)得有道理嗎？不對稱催化領域為何如此受關注？對未來化學學科的發(fā)展又有何指導意義？華人科學家在這個領域的成就如何？為此，我們專訪了不對稱合成領域的著名專家丁奎嶺院士進行深入評述。

受訪人簡介

丁奎嶺，有機化學家，中科院院士?，F(xiàn)任上海交通大學黨委常委、常務副校長，第十三屆全國政協(xié)委員。他主要從事基于有機金屬催化的不對稱反應和綠色化學研究，提出并成功實踐了手性催化劑設計的新概念和新方法，發(fā)展了具有特色骨架的新型手性配體與催化劑。先后獲得國家自然科學獎二等獎、首屆日本國際有機化學基金會（IOCF）吉田獎（Yoshida Prize）和德國洪堡研究獎（Humboldt Research Award）等國內(nèi)外諸多獎項。

丁奎嶺

受訪人 | 丁奎嶺（有機化學家、中科院院士）

采訪人 | 李存璞（重慶大學化學化工學院副教授）

1、Q：繼2001年之后，諾貝爾獎化學獎時隔20年又一次頒發(fā)給了有機方向的不對稱合成，與20年前的不對稱加氫/氧化相比，2021年不對稱催化再次獲得諾獎是否真的又有顯著突破？

A：毫無疑問，這是化學領域的一個重大突破。想要理解和認識這次獲獎工作的意義，需要先了解手性現(xiàn)象。

手性是自然界存在的一種普遍現(xiàn)象：如果某物體與其鏡像不能重合，我們就稱它為“手性的”。比如我們的左手和右手，無論如何都無法疊合在一起，卻互為鏡像。宏觀世界如此，在分子世界里同樣也存在這樣的現(xiàn)象。當一個分子與其鏡像結(jié)構(gòu)不能重合時，這樣的分子被稱為手性分子，它們之間被稱為互為對映異構(gòu)關系。在維持生命的過程中，手性分子無處不在，比如生命體三大基礎物質(zhì)——核酸、蛋白質(zhì)、糖類，都是手性的。

組成蛋白質(zhì)的氨基酸幾乎都是左手性（圖源自網(wǎng)絡）

由于生命體本身就是手性環(huán)境，醫(yī)藥、農(nóng)藥等的藥效作用多與生命體內(nèi)靶向生物大分子間的手性匹配相關，如同手和手套的關系——左手戴在左手套里、右手戴在右手套里才能匹配，否則就會無法起效甚至適得其反。二十世紀五、六十年代，歐洲的“反應?！保ㄋ幤访荷忱劝?，Thalidomide）事件就是一個典型的例子：當時，大量處于早孕期的孕婦服用具有鎮(zhèn)靜作用的“反應?！眮響獙θ焉锓磻瑑H僅4年時間，世界范圍內(nèi)誕生了1.2萬多名患有短肢畸形的“海豹嬰兒”。之后的研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺分子中，包含了一對互為鏡像的對映異構(gòu)分子，而只有其中一種分子（右旋異構(gòu)體）具有鎮(zhèn)靜作用，而它的鏡像分子（左旋異構(gòu)體）卻有致畸作用。對這些互為鏡像關系的分子不加區(qū)分地作為藥物使用，是“海豹嬰兒”事件的罪魁禍首。因此，如何高效獲得單一手性的分子成為化學領域研究的熱點。

同時合成獲得一對鏡像異構(gòu)體分子較為容易，但需要對其進行手性拆分——即獲得其中有效分子、去除無效鏡像分子才可以使用。這意味著總有50%的產(chǎn)物被浪費，而分離過程還需要額外的能量、原料消耗，產(chǎn)生大量額外的環(huán)境與成本壓力。因此，利用不對稱催化反應直接合成單一鏡像異構(gòu)體分子就變得格外有意義。

目前有三類比較重要的不對稱催化體系，即不對稱酶催化、不對稱金屬催化，以及2000年后快速發(fā)展起來的不對稱有機小分子催化。其中1975年和2018年的諾貝爾化學獎都蘊含了生物酶催化方面的研究成果，2001諾貝爾化學獎授予三位化學家就是表彰他們在不對稱金屬催化方面的研究工作，而今年的諾貝爾化學獎授予德國科學家本杰明·利斯特 (Benjamin List) 和美國科學家戴維·麥克米倫（David W. C. MacMillan），以表彰他們在“不對稱有機催化”研究領域方面的杰出貢獻。

酶催化來自于生命體本身。酶催化可以實現(xiàn)非常精準的合成，但底物適用范圍較窄，所以我們需要新技術(shù)來實現(xiàn)對各類手性分子的高效合成。2018年諾貝爾化學獎頒發(fā)給了用合成生物學方法對酶進行改造的工作，但該方法仍然較為復雜。不對稱金屬催化可以高效地合成手性分子，2001年的諾貝爾化學獎即頒發(fā)給了不對稱金屬催化氧化與還原的相關工作，但金屬催化的問題是，金屬的殘留對藥物可能生產(chǎn)負面作用，會影響藥物的質(zhì)量控制和使用效果。第三類催化就是獲得了今年諾貝爾化學獎的有機小分子催化，即用簡單小分子（如手性氨基酸等）實現(xiàn)酶的催化效果，而不再需要酶（酶的化學本質(zhì)大多數(shù)是由很多氨基酸組成的多肽或蛋白質(zhì)）。有機小分子催化在方法上的突破性、領域的重要性都值得此次獲獎，這是大家近年來一直關注并期待的結(jié)果。

2、Q：今年諾貝爾化學獎公布以后，學術(shù)界內(nèi)部出現(xiàn)了爭議：比如認為此次獲獎的兩位科學家的工作，無論是羥醛縮合還是環(huán)加成，主要采用氨基酸、亞胺促進平面碳碳雙鍵或碳氧雙鍵的選擇性加成，相比其他如基于氫鍵的活化、酸催化的親電反應和基于有機堿的親核反應并無特別突出之處，您對此有何看法？

A：合成化學的核心，可以被總結(jié)成兩件事情：一個是連接（connection），連接兩個結(jié)構(gòu)片段形成新分子實體；另一個是功能（function），賦予分子特定的功能。碳-碳鍵的形成本身就是合成化學最重要的問題之一，因為相較形成碳-雜原子鍵，碳-碳鍵是組成有機骨架的基本結(jié)構(gòu)。

而這次獲獎的成果，也并非簡單的平面加成，而是在三維空間進行控制，從而得到單一對映異構(gòu)體的手性分子，因此有其獲獎的必然性。這種有機小分子不對稱催化的方式，比酸、有機堿之類的傳統(tǒng)方法，更為新穎與實用，避免了復雜酶和金屬催化劑的使用。

當然獲獎也有一定的偶然性，比如，如果能加上氫鍵催化的工作一起獲獎，其實也是可以的。氫鍵催化沒有得獎還是有些可惜的，美國哈佛大學的Eric N. Jacobsen早在1998年，在做組合不對稱催化的時候就意外發(fā)現(xiàn)氫鍵催化的例子，當以不加金屬的催化作為對照實驗時，發(fā)現(xiàn)效果更好，隨后氫鍵活化、手性磷酸催化也成為有機催化的熱點，而氫鍵催化體系的靈感與這次獲獎的工作類似，也來自于生物催化體系的啟發(fā)。因此，化學催化與生物催化是一個相互促進的過程。

3、Q：二位獲獎者目前的研究工作也已經(jīng)不再集中于他們的獲獎領域，從這個角度看上去，此次獲獎工作是被發(fā)現(xiàn)者已經(jīng)放棄的一個研究領域，您如何看待此事？

A：我們可以再往前追溯一個例子，來思考真正的科學家是如何開展研究的。2001年由于不對稱氧化工作而獲得諾貝爾化學獎的K. Barry Sharpless，其實他在1997年的時候就已經(jīng)基本不再進行不對稱氧化方面的相關研究，而是開始了點擊化學的相關探索，以至于近年來預測Sharpless會因為“點擊化學”第二次獲得諾貝爾化學獎。這是為什么？

科學研究本身就是探索未知，它應該是一種興趣和解決真正科學問題所驅(qū)動的，在做研究的時候真正的科學家往往不太在意最后是不是能夠獲獎，而更多的是去針對領域中存在的挑戰(zhàn)性問題、或者學術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界的需求、或者是純粹個人興趣來驅(qū)動。比如這次獲獎的Benjamin List教授，雖然他成功利用脯氨酸實現(xiàn)了縮合反應，但與真正的酶催化相比，效率還是低的。因此，后來List的主要研究精力集中在如何提高效率方面，從而轉(zhuǎn)向了手性質(zhì)子酸的相關研究，并實現(xiàn)了百萬級別的催化轉(zhuǎn)換數(shù)。這次獲獎的另一個科學家，David MacMillan教授，我也與他多次交往，他后來逐漸轉(zhuǎn)向了單電子轉(zhuǎn)移、SOMO活化等策略研究，近年來進行光促進有機反應的探索，也是來自于興趣和企業(yè)需求的驅(qū)動，他長期與Merck公司合作。所以真正的科學研究不是說一定要在某一個局部領域一直堅持，而是圍繞解決實際問題進行不斷的開拓和突破。

Benjamin List（左）和David W.C. MacMillan（右）| 諾獎官網(wǎng)

4、Q：碳氫鍵活化，比如甲烷分子的直接活化被譽為“有機化學的圣杯”。為什么這么說？

A：所謂圣杯包含兩點含義：一是領域重要，二是要有挑戰(zhàn)性。而碳氫鍵活化恰恰是這兩點兼具的一個挑戰(zhàn)。

在有機分子的轉(zhuǎn)化過程中，無論是C-C鍵還是C-雜原子鍵的形成，大體上都是用比如鹵代物、金屬試劑，通過官能團轉(zhuǎn)換來實現(xiàn)的。但自然界有機分子中最多的是碳氫鍵，如何把碳氫鍵直接轉(zhuǎn)化為有功能的分子，是合成科學中最重要的焦點。從種類上而言，C-H鍵繁多，有飽和的、不飽和的包括芳香體系上的，是有機化合物中最基本的組成，對各種各樣的C-H鍵如果能夠?qū)崿F(xiàn)“指哪打哪”的轉(zhuǎn)化，就可以實現(xiàn)有機功能分子的精準合成，因此是非常重要的研究領域。但C-H鍵能量高、種類多，這就意味著實現(xiàn)高效、高選擇性地將甲烷之類分子精準地官能團化是極其具有挑戰(zhàn)性的，目前的轉(zhuǎn)化效率、選擇性還沒有令人滿意。

5、Q：時常有報道聲稱已經(jīng)破解了碳氫鍵活化這一圣杯難題，這些工作未能獲得諾獎的原因是什么？這座有機化學的圣杯是否已經(jīng)被真正破解？

A：高效的碳氫鍵活化當然值得諾貝爾化學獎。目前已經(jīng)有一些方法可以實現(xiàn)碳氫鍵的活化，但從效率上或者選擇性上，可能還沒有更多的具有廣泛影響力的突破性進展，但科學家探索的腳步始終都沒有停止，比如華人科學家余金權(quán)教授的工作，始終走在該領域的前列。如果有一天工業(yè)上越來越多的化學合成過程可以通過碳氫鍵活化得以實現(xiàn)，那么諾貝爾化學獎是自然而然的。

6、Q：華人在不對稱催化領域有諾獎級別的工作嗎？我國的不對稱合成相關研究在國際同行中處于什么地位？有何研究特色？

A：華人在不對稱催化領域毫無疑問是國際上重要的領導者。未來科學大獎物質(zhì)科學獎獲得者南開大學周其林老師、四川大學馮小明老師的工作都是在國際上處于領先地位的，特別是不對稱有機小分子催化方面，香港大學化學系楊丹、常州大學史一安、西湖大學鄧力、中國科大龔流柱、四川大學陳應春、上海交大張萬斌、上海師大的趙寶國等老師的一些工作，盡管聚焦的催化劑類型和反應過程不同，但在各自的方向都具有開創(chuàng)性的特征。目前華人學者在金屬催化、手性質(zhì)子酸催化、有機堿催化、羰基催化、有機磷催化、卡賓催化等方面，應該說都已經(jīng)處于國際第一方陣。

在不對稱催化包括不對稱有機催化的工業(yè)應用方面，也有很多成功的例子，未來科學大獎物質(zhì)科學獎獲得者上海有機所的馬大為老師、南開大學的周其林老師、以及南方科技大學的張緒穆老師、復旦大學的陳芬兒老師、上海交大的張萬斌老師、四川大學的秦勇老師等，都有成功工業(yè)化應用和實施的例子，他們的成果為企業(yè)帶來更加清潔、高效的先進技術(shù)，有些技術(shù)甚至擠走了相關行業(yè)國際巨頭。而能夠?qū)⒉粚ΨQ催化領域做到與世界頂尖同行同一級別、能夠在同一個水平上對話、并逐漸在有些領域占據(jù)引領性的地位，得益于國家持續(xù)的經(jīng)費支持和良好的人才引進與培養(yǎng)體系，使得我們從數(shù)量和質(zhì)量上都得以跨越。

7、Q：除了在學術(shù)界，本次諾獎工作在產(chǎn)業(yè)界有何潛在應用價值？

A：這個問題非常好！這次獲得諾獎的有機不對稱催化現(xiàn)在還未能實現(xiàn)廣泛的工業(yè)化應用，但對解決工業(yè)化應用存在的問題具有重要價值。不對稱有機催化這個領域目前亟待解決的問題，恰恰是金屬催化手性工業(yè)合成中金屬殘留的問題。這一領域之所以能夠獲獎，一方面是由于其工作在領域本身的突破性；另一方面，是這一工作有望直接解決工業(yè)應用問題。二位獲獎者的發(fā)明，讓人們意識到，有機小分子同樣可以起到類似酶的促轉(zhuǎn)化作用，催化分子的手性轉(zhuǎn)化，在科學上改變了人們的認知。后續(xù)科學家進行有機不對稱催化的研究，將不再有心理障礙，類似于扣動了一個領域變革的扳機。隨著研究的推進，這個領域會發(fā)展更多樣性的催化新體系，并進一步解決其存在的催化效率短板，以實現(xiàn)更廣泛的應用。畢竟每一個藥物、材料結(jié)構(gòu)都是多樣性的，因此所需要的催化劑可能是不相同的，這些應用需求會進一步促進領域的發(fā)展。隨著研究的深入，具體的催化機理會被進一步闡釋，合成效率會得到提升，最終將會對手性藥物、農(nóng)藥、材料等工業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)生巨大的影響。

8、Q：您在國際不對稱合成領域有著杰出的學術(shù)聲譽，除了本次獲獎的小分子不對稱催化劑，您認為目前有哪些方面是不對稱合成的研究熱點？

A：我們做科學研究，不應該講所謂“熱點”，應該談論的是“沒有解決的問題”或者“難點”是什么。我個人認為目前值得深入探索的問題包括以下幾個方面：

一是效率突破問題。這是阻礙不對稱催化技術(shù)實現(xiàn)相關應用的最大瓶頸?？茖W家應當向自然界學習，學習酶的超高效率，充分理解和認識酶的高效合成機制，對催化劑和催化體系設計具有重要啟發(fā)，對效率的突破將具有重要意義。

二是涉及碳氫鍵活化的不對稱官能團化。這一方法的突破，將破解有機化學的圣杯，使得合成化學、包括不對稱合成進入一個新的境界，為功能物質(zhì)的創(chuàng)制提供更加直接、簡便、綠色、低成本的方法。

三是涉及自由基中間體的不對稱催化。這是一個極具挑戰(zhàn)性和值得重視的問題。顧名思義，“自由基”物種是非常自由活潑的，太過“自由”“活潑”帶來的是反應控制的困難，導致反應選擇性的調(diào)控難題。如何馴服自由基，也就是如何讓自由基慢下來，進一步控制好自由基的反應特性，從而實現(xiàn)高效、高選擇性的合成，將具有重要科學價值和應用前景。有機小分子催化在這方面也許同樣可以發(fā)揮作用，事實上很多科學家都在努力挑戰(zhàn)這一“圣杯”。

關于解決上述問題的策略，我認為不同學科之間交叉融合極其重要。每一種催化方法、每一類催化劑，都有其優(yōu)勢的方面，但也有其固有弱點。交叉融合有機催化、金屬催化、生物催化等各自領域的優(yōu)勢，能夠起到取長補短的效果，從而實現(xiàn)催化效率與適用性的最大化，特別是與合成生物學的交叉融合，將有機會更快、更有效地實現(xiàn)合成效率的突破。

9、Q：許多人認為生命的產(chǎn)生與不對稱分子的誕生有著千絲萬縷的聯(lián)系，您對此有何看法？為何生命體中伴隨著如此之多的立體化學特異性反應，又由大量的手性分子組成？

A：這是一個非常大的科學問題，也是Science在2021年最新公布的125個最前沿科學問題中的一個。

生命與手性是密切關聯(lián)的。在沒有生命之前，手性是如何產(chǎn)生的？是來自宇宙，還是來自地球？為什么生命體是單一手性的？不同學科的科學家在過去幾十年一直在探索?，F(xiàn)在各種解釋也很多。有物理學家認為，兩種異構(gòu)體在電磁場中性質(zhì)稍有差別，現(xiàn)在的生命體是自然選擇的結(jié)果?；瘜W家也有自己的解釋：一種說法是比如偏振光可能促進了某種異構(gòu)體的過量。另一種說法則與結(jié)晶有關，比如非手性分子可以結(jié)晶為手性晶體，石英、氯酸鈉等就是手性晶體，如果結(jié)晶過程再產(chǎn)生對稱破缺，就可能提供手性環(huán)境進行手性誘導。非手性有機分子形成的手性晶體在結(jié)晶狀態(tài)下發(fā)生光化學反應，如果產(chǎn)物中有手性中心，就可能實現(xiàn)反應的高度對映選擇性，實現(xiàn)手性的“無中生有”。有了最早的手性分子以后，最后又是怎么發(fā)展成生命體的單一手性的，這其中又涉及到手性誘導、傳遞、放大等科學問題，比如東京理科大學Soai教授，就發(fā)現(xiàn)在特定的不對稱催化發(fā)應中，產(chǎn)物同時又是催化劑的配體，可以實現(xiàn)自催化，隨著反應的進行，單一手性產(chǎn)物的比例越來越高，最后可以誘導出接近100%的單一對映體產(chǎn)物。因此，手性的起源對物理學家、化學家、生物學家都是科學上的難題，值得去持續(xù)深入地探索。

10、Q：未來科學家是否有可能從簡單的有機物出發(fā)，創(chuàng)造出全新的生命體？

A：人工合成簡單的生命體“細胞”已經(jīng)成功，但還是比較初級的、簡單的生命物質(zhì)。未來科學家一定會朝著合成具有功能的生命體的目標去挑戰(zhàn)。當然，這其中還涉及到倫理問題需要去明晰界限。可以讓合成的生命體為人類服務，比如合成細胞可以用于制造藥物、材料、能源分子等，這個夢想肯定會實現(xiàn)的。需要強調(diào)科學研究的目的是造福人類，讓人類的生活更美好。

11、Q：對許多青年學子而言，有機化學往往意味著高毒性和日復一日辛苦的重復工作，以及論文產(chǎn)出效率低。作為杰出的有機化學家，您對有志于從事有機化學研究的青年學子有何希冀？

A：不僅僅是有機化學，科學研究的每一個領域都是非常辛苦的。有機合成化學通過合成創(chuàng)造價值，通過創(chuàng)造的分子影響、改變世界，這是一個極具創(chuàng)造性的學科，也是能夠成就偉大夢想的學科，對人類、對社會都有著重要的價值，當然在研究過程中，自然也就實現(xiàn)了個人價值。對于有偉大夢想的青年學子，在夢想的支撐下，科學研究將會是一個非常享受的過程，從這個角度去思考，所有這些辛苦自然也都是值得的。希望更多的青年學者，既能夠做到仰望星空，胸懷通過創(chuàng)造、發(fā)現(xiàn)、發(fā)明以及影響和改變世界的夢想，同時又能做到腳踏實地，不畏艱苦地去實踐和攀登，就一定能夠達到科學的高峰，用自己的智慧創(chuàng)造人生的價值。

12、Q：隨著人工智能、逆合成大數(shù)據(jù)的發(fā)展，許多有機合成工作可以被機器所取代。那么有機化學家的研究會產(chǎn)生怎樣的改變？

A：人工智能、大數(shù)據(jù)的發(fā)展，對未來有機化學的發(fā)展、對有機化學家的工作是非常有幫助的。對于工業(yè)界、制造業(yè)，可能更會有顯著的作用。但如果要實現(xiàn)真正意義上的創(chuàng)造，這種基于已有方法和知識的知識輸出策略，我個人認為可能較難產(chǎn)生真正具有創(chuàng)造性的發(fā)現(xiàn)。真正的原始創(chuàng)新需要人類的智慧去發(fā)現(xiàn)、發(fā)明。因為許多偉大的發(fā)現(xiàn)和發(fā)明是需要超越已有知識的，有時是意外和偶然的，它往往會完全突破傳統(tǒng)的思維范式。當沒有已有知識來指導的時候，人工智能、大數(shù)據(jù)只能是人類的助手。

創(chuàng)造、發(fā)現(xiàn)是人類主觀能動性的體現(xiàn)。舉個例子，組合化學提出的時候，人們認為其對藥物發(fā)現(xiàn)、藥物合成會帶來顛覆和變革，但這么多年過去了，組合化學在新藥的發(fā)現(xiàn)發(fā)展中的貢獻仍然不大；類似地，在組合化學基礎上進一步發(fā)展的材料基因組也提出來很多年了，在美國似乎也已經(jīng)冷了下來。我想根本的原因在于機器很難替代科學家的創(chuàng)造性。因此，真正的有價值的原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)，一定來源于人類的主觀能動性和創(chuàng)造性，這也是為什么在未來科學發(fā)展中，科學家和人才是最重要的資源的原因。