辣椒、薄荷如何贏得“舌尖上的諾獎(jiǎng)”？

2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予發(fā)現(xiàn)了溫度與觸覺(jué)感受器的兩位科學(xué)家。從人們習(xí)以為常的感覺(jué)中，他們?nèi)绾伍_(kāi)辟出嶄新研究領(lǐng)域？

吃火鍋的時(shí)候，你的嘴巴是怎么感受到辣和燙的？天氣漸寒，你又是如何感受到?jīng)鲆獾?？其?shí)，這都是人體的觸覺(jué)在作祟。

無(wú)論是對(duì)觸摸，還是溫度的感知，人們都已經(jīng)習(xí)以為常。但在戴維·朱利葉斯(David Julius)和阿德姆·帕塔普蒂安(Ardem Patapoutian) 兩位科學(xué)家看來(lái)，這是一片嶄新的研究領(lǐng)域。

今年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)剛剛授予這兩位科學(xué)家，表彰他們發(fā)現(xiàn)了溫度與觸覺(jué)受體，為我們打開(kāi)了知識(shí)的大門。人類對(duì)熱、冷和觸覺(jué)的感知能力對(duì)生存至關(guān)重要，這也是人類與周圍世界互動(dòng)的基礎(chǔ)。如果沒(méi)有觸覺(jué)，我們就不知道自己是否“腳踏實(shí)地”；如果感受不到溫度，就可能置身危險(xiǎn)的環(huán)境而不自知。

▲朱利葉斯(左)和帕塔普蒂安（圖片來(lái)源：諾獎(jiǎng)官網(wǎng)）

“想像一個(gè)夏天早晨，你赤腳走在田野間。你可以感受到太陽(yáng)的溫暖、晨露的冰涼、夏天的微風(fēng)徐徐，以及腳下青草的觸感?！敝Z獎(jiǎng)官網(wǎng)提到。兩位科學(xué)家的研究不僅解釋了外界的這些熱、冷和觸摸如何在人類的神經(jīng)系統(tǒng)中啟動(dòng)信號(hào)，還可被用于開(kāi)發(fā)各種疾病的治療方法，包括慢性疼痛。

辣椒，開(kāi)啟冷熱感受的“通道”其實(shí)，科學(xué)家早已證明了神經(jīng)細(xì)胞是高度專門化的，可用于識(shí)別和傳導(dǎo)不同類型的刺激。1944年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者約瑟夫·厄蘭格（Joseph Erlanger）和赫伯特·加瑟（Herbert Gasser）就發(fā)現(xiàn)，不同類型的感覺(jué)神經(jīng)纖維可對(duì)不同的刺激作出反應(yīng)，例如對(duì)疼痛和非疼痛觸摸的反應(yīng)。

但是，人們對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)如何感知和解釋周圍環(huán)境的理解，始終包含一個(gè)根本未解決的問(wèn)題：物理的溫度和機(jī)械刺激，是如何轉(zhuǎn)化為神經(jīng)電脈沖的？

上世紀(jì)九十年代，擅長(zhǎng)受體克隆的戴維·朱利葉斯對(duì)軀體感受與疼痛的分子機(jī)制產(chǎn)生興趣。朱利葉斯和團(tuán)隊(duì)中一位博士后邁克爾·卡特林納（Michael Caterina）經(jīng)過(guò)艱苦搜索，于1997年發(fā)現(xiàn)了一個(gè)能夠使細(xì)胞對(duì)辣椒素敏感的基因。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，該基因編碼了一種新的離子通道蛋白，這一新發(fā)現(xiàn)的辣椒素受體后來(lái)被命名為TRPV1。

▲我們對(duì)溫度和壓力的感知，都依靠離子通道蛋白（圖片來(lái)源：諾獎(jiǎng)官網(wǎng)）

離子通道是什么？我們之所以對(duì)不同的刺激有不同的反應(yīng)，正是依賴于神經(jīng)細(xì)胞膜上的離子通道，這些通道的開(kāi)和閉，影響著細(xì)胞內(nèi)外離子的進(jìn)出，進(jìn)而影響細(xì)胞膜電位。

正常的細(xì)胞膜維持著“外正內(nèi)負(fù)”的電位差，如果有大量陽(yáng)離子流入或者陰離子流出，就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞膜電位的變化，這種電位變化達(dá)到一定水平，就將誘發(fā)神經(jīng)沖動(dòng)，最終在大腦皮層產(chǎn)生“感覺(jué)”。

當(dāng)朱利葉斯研究TRPV1蛋白對(duì)熱的反應(yīng)能力時(shí)，他意識(shí)到：他們發(fā)現(xiàn)了一種熱感受器，這種感受器在可以被43℃以上的高溫激活。

▲辣椒素引起“熱”的錯(cuò)覺(jué)

這是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的溫度敏感性離子通道。這一發(fā)現(xiàn)首次證實(shí)了辣椒素等天然化學(xué)物質(zhì)刺激與溫度等物理刺激，都可通過(guò)細(xì)胞膜上TRPV1通道轉(zhuǎn)化為電信號(hào)，使我們能夠了解溫度差異如何在神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生電信號(hào)，更新了我們對(duì)軀體感受的認(rèn)知。

▲TRPV1蛋白結(jié)構(gòu)圖。高溫能夠使其激活，而一些蜘蛛毒素（如圖上方紫色分子）和辣椒素類分子（如圖中紅色小分子）也能使其激活，進(jìn)而產(chǎn)生“灼熱”的感覺(jué)（圖片來(lái)源：quanta）

從那之后，科學(xué)家們又發(fā)現(xiàn)了至少8個(gè)對(duì)冷熱有反應(yīng)的TRP通道。例如，朱利葉斯和阿德姆·帕塔普蒂安(Ardem Patapoutian)的團(tuán)隊(duì)分別獨(dú)立確認(rèn)了TRPM8是一種會(huì)對(duì)薄荷醇和寒冷產(chǎn)生反應(yīng)的分子，該通道能被8℃~28℃的無(wú)害低溫激活。

▲2017年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，由于TRPM8的突變，倉(cāng)鼠和松鼠類動(dòng)物對(duì)冷環(huán)境不敏感（圖片來(lái)源：《Cell Reports》）

2003年，朱利葉斯團(tuán)隊(duì)又發(fā)現(xiàn)了可被芥末油激活的冷覺(jué)感受通道TRPA1，它也能被超低溫（

最近還有研究把TRPA1稱為“咳嗽的開(kāi)關(guān)”：研究人員利用香煙煙霧中的丙烯醛等物質(zhì)進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)無(wú)論老鼠還是志愿者，吸入這些物質(zhì)后都會(huì)咳嗽，且吸入量越大，咳嗽越厲害。但如果用藥物抑制體內(nèi)的TRPA1受體，他們的咳嗽程度就會(huì)明顯減輕。

▲科學(xué)家借助各種產(chǎn)生“辛辣”或“涼爽”感受的天然成分，找到了多種對(duì)冷熱有反應(yīng)的TRP通道（圖片來(lái)源：《Membranes》）

有趣的是，該領(lǐng)域的許多發(fā)現(xiàn)，都離不開(kāi)廚房里司空見(jiàn)慣的調(diào)味品。朱利葉斯在接受諾獎(jiǎng)委員會(huì)電話采訪時(shí)感慨，“能夠開(kāi)展相關(guān)研究，是因?yàn)槲覀冮_(kāi)始在自然世界找尋（線索）?！?/p>

▲朱利葉斯團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的幾個(gè)關(guān)鍵TRP蛋白，都與調(diào)味品的成分有相互作用（圖片來(lái)源：iBiology.org）

探索“壓力”的秘密帕塔普蒂安與朱利葉斯幾乎同時(shí)在研究觸覺(jué)受體的問(wèn)題。在發(fā)現(xiàn)了薄荷素、芥末油受體后，他決定對(duì)更具挑戰(zhàn)性的機(jī)械力受體的尋找發(fā)起沖擊。

機(jī)械力受體的研究極其困難，一是需要找到合適的刺激方式，二是很難記錄產(chǎn)生的微弱電流。研究過(guò)程中，帕塔普蒂安尋找到一種可在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中生長(zhǎng)的膠質(zhì)瘤細(xì)胞系的細(xì)胞，這些細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生電信號(hào)來(lái)響應(yīng)輕觸帶來(lái)的壓力變化。

▲對(duì)細(xì)胞膜表面施加壓力，將使一些離子通道開(kāi)啟（圖片來(lái)源：諾獎(jiǎng)官網(wǎng)）

研究團(tuán)隊(duì)從人類的2萬(wàn)多個(gè)編碼基因中挑選出300多個(gè)在該種細(xì)胞中高表達(dá)的候選基因，然后培養(yǎng)敲除這些基因的細(xì)胞。接著對(duì)樣本們進(jìn)行測(cè)試，尋找缺失時(shí)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞失去感應(yīng)電流的基因。

經(jīng)過(guò)艱苦的研究，帕塔普蒂安和同事成功地識(shí)別出了一個(gè)基因，對(duì)該基因的敲除使細(xì)胞對(duì)微管的輕戳不敏感。他們發(fā)現(xiàn)了一種全新的、完全未知的力敏離子通道，并將其命名為PIEZO1，這個(gè)詞來(lái)源于希臘語(yǔ)“壓力”（piesi）。

▲3D打印的PIEZO跨膜通道蛋白模型（圖片來(lái)源：帕塔普蒂安）

隨后，通過(guò)與PIEZO1的序列相似性，他們又發(fā)現(xiàn)了第二種基因，并將其命名為PIEZO2?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)感覺(jué)神經(jīng)元表達(dá)了高水平的PIEZO2，進(jìn)一步地研究證實(shí)，通過(guò)對(duì)細(xì)胞膜施加壓力，可直接激活PIEZO1和PIEZO2離子通道。

PIEZO通道蛋白的發(fā)現(xiàn)，打開(kāi)了力學(xué)生物學(xué)的大門，這是一個(gè)與生物學(xué)、工程學(xué)和物理學(xué)交叉的新興科學(xué)領(lǐng)域，側(cè)重于研究細(xì)胞和組織的物理作用力和力學(xué)特性的變化如何對(duì)健康和疾病造成影響。研究發(fā)現(xiàn)，PIEZO通道蛋白不僅對(duì)觸覺(jué)十分重要，還能通過(guò)分布在血管和肺部的神經(jīng)末梢感知壓力，影響紅細(xì)胞體積、血管生理，其異常會(huì)引發(fā)多種人類遺傳疾病。

帕塔博蒂安在接受采訪時(shí)曾表示，他的研究生涯中也曾經(jīng)歷過(guò)很長(zhǎng)一段時(shí)間進(jìn)展緩慢的階段，他甚至曾經(jīng)想過(guò)轉(zhuǎn)行。但幸好他“抗住壓力”堅(jiān)持了下來(lái)?！斑@是一段非常迷人的旅程，PIEZO通道蛋白帶我們從生物學(xué)和病理生理學(xué)，接下來(lái)又會(huì)帶著我們前往新的未知的領(lǐng)域?！?/p>

▲從網(wǎng)紅菜肴中，帕塔博蒂安能看出PIEZO蛋白的樣子

諾獎(jiǎng)發(fā)現(xiàn)“觸手可及”的醫(yī)療前景發(fā)現(xiàn)辣椒素受體TRPV1的發(fā)現(xiàn)，證實(shí)了辣不是一種味覺(jué)，而是一種痛覺(jué)。隨后，“辣椒鎮(zhèn)痛”的奧秘浮出水面：研究發(fā)現(xiàn)，TRPV1的離子通道性質(zhì)在被持續(xù)激活時(shí)，陽(yáng)離子將不斷地涌入細(xì)胞，細(xì)胞出于自身保護(hù)便會(huì)反饋性地關(guān)閉TRPV1通道，并使傷害性感受神經(jīng)元對(duì)辣椒素甚至其他傷害性刺激“脫敏”，減少痛覺(jué)信號(hào)的產(chǎn)生，由此抑制疼痛感受。

抓住TRPV1受體與鎮(zhèn)痛的關(guān)系后，科學(xué)家們也在探索其作治療多種慢性疼痛的新的重要藥物靶標(biāo)。其實(shí)，早在80年代后期，消費(fèi)級(jí)的低劑量辣椒素藥膏就已經(jīng)出現(xiàn)，但療效甚微。2009年，疼痛研究者們?yōu)槁陨窠?jīng)痛患者研發(fā)出了一種辣椒素濃度更高的貼劑，里面含有8%的辣椒素，濃度是最原始的辣椒素膏的100多倍，療效也比以前的藥膏更好了。

▲8%高濃度辣椒素貼劑在歐洲和美國(guó)已被批準(zhǔn)用于治療某些類型的神經(jīng)痛（圖片來(lái)源：《Therapeutic Advances in Neurological Disorders》）

朱利葉斯團(tuán)隊(duì)在發(fā)現(xiàn)TRP家族的更多通道蛋白后，與華人科學(xué)家程亦凡的實(shí)驗(yàn)室合作，解析了多種TRP蛋白的三維結(jié)構(gòu)。隨后，他們利用基因敲除技術(shù)等方法，探究了這些蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能之間的聯(lián)系。這為未來(lái)科學(xué)家開(kāi)發(fā)靶向藥物提供了借鑒。

研究者還發(fā)現(xiàn)，TRPV1對(duì)炎癥過(guò)程中產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)非常敏感，這也有助于未來(lái)解決癌癥疼痛和其他疾病的治療。也就是說(shuō)，在查清病因后通過(guò)藥物抑制住相關(guān)的離子通道，就可緩解某些類型的慢性疼痛。

另一方面，作為自主神經(jīng)系統(tǒng)感覺(jué)神經(jīng)元中的壓力感受器，PIEZO蛋白的發(fā)現(xiàn)也給高血壓患者帶來(lái)了福音——壓力感受器反射功能障礙的患者，通常會(huì)出現(xiàn)體位性低血壓，即站立時(shí)出現(xiàn)血壓嚴(yán)重下降，從而導(dǎo)致頭暈甚至昏厥。壓力感受器功能受損，還可能導(dǎo)致心肌梗死和心力衰竭患者的心律失常和早期死亡。

▲動(dòng)脈壓力感受器通過(guò)表達(dá)PIEZO1和PIEZO2受體感覺(jué)神經(jīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血壓

盡管動(dòng)脈壓力感受器反射這個(gè)概念在80多年前就開(kāi)始被描述，但此前人們對(duì)“血壓變化如何轉(zhuǎn)化為神經(jīng)傳導(dǎo)的電信號(hào)”這個(gè)問(wèn)題始終是“摸不著”頭腦。

研究發(fā)現(xiàn)， PIEZO1在人體心血管系統(tǒng)中顯著表達(dá)，而PIEZO2是人類“本體感覺(jué)”的關(guān)鍵分子，“本體感覺(jué)”讓我們感知自己的身體在空間中的位置，對(duì)于一個(gè)人的站立、行走甚至在黑暗中做各種動(dòng)作都有著重要的作用。

▲PIEZO2對(duì)人類“本體感覺(jué)”十分關(guān)鍵（圖片來(lái)源： kavliprize.org）

盡管目前仍處于基礎(chǔ)研究階段，但壓力感受器相關(guān)的研究，為開(kāi)發(fā)激活壓電通道以抑制過(guò)度交感神經(jīng)活動(dòng)的新藥提供了基礎(chǔ)。除此之外，帕塔博蒂安團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，血液中的紅細(xì)胞能感知壓力并變換細(xì)胞的體積；免疫細(xì)胞上的相關(guān)受體能調(diào)節(jié)血液中的鐵含量。也就是說(shuō)，PIEZO受體在免疫治療方面或許會(huì)有所突破。

參考資料：

[1]Waxman SG, Zamponi GW. Regulating excitability of peripheral afferents: emerging ion channel targets. Nat Neurosci. 2014;17(2):153-163. doi:10.1038/nn.3602

[2]Stevens RM, Ervin J, Nezzer J, et al. Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Intraarticular Trans-Capsaicin for Pain Associated With Osteoarthritis of the Knee. Arthritis Rheumatol (Hoboken, NJ). 2019;71(9):1524-1533. doi:10.1002/art.40894

[3]被辣成抖M，你卻跟我說(shuō)辣椒能止痛？

https://www.sohu.com/a/328319835_119097

[4]2021諾獎(jiǎng) | 我們?nèi)绾胃兄澜纾?/p>

https://www.163.com/dy/article/GLG48R550511D3CN.html

[5]2021 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)：以辣椒為鑰，解軀體感受之謎

http://www.myzaker.com/article/615ad6a68e9f093f5b2527d7

[6]《Science》發(fā)布：百年血壓之謎被破解，高血壓患者的福音來(lái)了！

https://www.cn-healthcare.com/article/20190307/content-515471.html

撰文/記者 賴天瑩 丁林 編輯/丁林

出品：科普中央廚房

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