抗衰老基因療法，是美好的前景，還是無良的騙局？

一個月前，北醫(yī)三院醫(yī)生張煜公開質(zhì)疑上海新華醫(yī)院對一位胃癌晚期病人的治療方案，掀開了國內(nèi)腫瘤治療領(lǐng)域的黑幕——效果未經(jīng)證實的NK細(xì)胞療法，被高價推銷給絕望的晚期癌癥病人。

在十幾年來熱度不減的抗衰老研究領(lǐng)域，也發(fā)生著性質(zhì)類似的事情。缺少前期數(shù)據(jù)、效果未經(jīng)證實的基因療法，直接找人來試，直接從人身上采數(shù)據(jù)。為了逃避FDA的監(jiān)管，這些試驗性治療都放在境外進(jìn)行。那些斥巨資以求健康長壽的患者，并不清楚自己在承擔(dān)什么樣的風(fēng)險。

撰文 | Idobon

一個多月前，在新加坡國立大學(xué)（National University of Singapore）舉辦的一場學(xué)術(shù)網(wǎng)絡(luò)會議中，美國生物公司BioViva的執(zhí)行總裁Elizabeth Parrish透露，她正在焦急地等待著一項有6位志愿者參加的基因治療的結(jié)果。

這是一項治療由衰老引發(fā)的癡呆（多為阿爾茲海默癥）的研究。據(jù)媒體STAT查證，去年，有6名老年癡呆患者前往墨西哥接受了抗衰老基因治療。病人的身份不可考，但可以查到BioViva公司2019年發(fā)布的邀請信，招募10名輕到中度阿爾茲海默癥患者到墨西哥城接受“一次注射”的基因療法研究。在NUS的網(wǎng)絡(luò)會議中，Parrish稱，希望基因治療能夠逆轉(zhuǎn)（reverse）人類的衰老。

Elizabeth Parrish，BioViva CEO

BioViva的戰(zhàn)略規(guī)劃總監(jiān)（director of strategic planning）Dave Kekich向STAT確認(rèn)已有6個人接受了治療，并表示這些人必須證明自己有癡呆癥狀才能參加治療試驗。Kekich稱：“這是一項海外醫(yī)療旅游業(yè)務(wù)，旨在對試驗性療法進(jìn)行檢驗?！?/p>

如果這一切屬實，這將是全球第一例公開的、用基因療法治療老年癡呆的臨床研究。雖然抗衰老基因療法的療效未經(jīng)證實，還是有許多不顧一切想要延長壽命的人走跨境旅游的通道來接受這一針，永遠(yuǎn)地改變體內(nèi)的基因。

衰老是病嗎？

自古以來，生老病死是每一個人類個體無法逃避的命運，而“永生”也是人類未曾放棄過的夢想。

上世紀(jì)70年代末，三位科學(xué)家Elizabeth Blackburn, Carol Greider和Jack Szostak發(fā)現(xiàn)染色體末端的端粒（telomere）中有一段獨特的DNA序列可以保護(hù)染色體免于退化。而一種叫做“端粒酶”（telomerase）的酶制造了端粒。當(dāng)端粒酶活性很高，端粒長度維持，就可延緩細(xì)胞衰老，癌細(xì)胞正是這種情形。這些研究工作為三人贏得了2009年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。至此，可以說人類揭開了衰老的奧秘。

那么，是否能人為控制端粒長度，延緩衰老呢？一切遠(yuǎn)非想象中那樣簡單。端粒酶是一把雙刃劍：當(dāng)端粒酶被激活后，細(xì)胞可呈現(xiàn)無限增殖的能力，也就是所謂的癌細(xì)胞。在絕大多數(shù)癌癥中，都能觀察到端粒酶活性增高。

至今，F(xiàn)DA并沒有把衰老定義成一種疾病。很多在臨床研究中的抗衰老療法，針對的其實都是某些和衰老有關(guān)的特定疾病。

但Parrish認(rèn)為，衰老本身就是一種疾病——換言之，衰老可以被治療?？梢杂没蛑委煹姆绞?，為人體細(xì)胞補(bǔ)充一些遺傳密碼，延長他們的染色體、形成更強(qiáng)的肌肉、催生更多的蛋白質(zhì)以抵抗氧化應(yīng)激（oxidative stress，導(dǎo)致衰老的原因之一）。

近年來，轉(zhuǎn)基因技術(shù)（將外源基因轉(zhuǎn)入受體生物細(xì)胞并表達(dá)之）充分發(fā)展，像BioViva這樣的小公司也有可能將其應(yīng)用于抗衰老研究。但是，Parrish不想等待?，F(xiàn)有的規(guī)定要求，在代價高昂的人體試驗之前，必須靠大量的實驗室研究和動物研究去確定基因療法是否適用于人類。這可能需要十幾年，甚至幾十年。

Parrish可不想等幾十年。她在一次采訪中說：“基因技術(shù)的強(qiáng)大已經(jīng)擺在那兒了，我們卻沒法駕馭它，因為沒人能籌到那么多錢把這些有爭議的療法用到臨床試驗上?！币浪南敕ǎ現(xiàn)DA應(yīng)該有放寬監(jiān)管，只要患者愿意嘗試，就應(yīng)該允許醫(yī)生把動物模型中有效的療法用在人身上。但是，F(xiàn)DA不可能那么做，所以把病人送到海外治療就是最佳方案了——起碼能啟動人體試驗進(jìn)程，不用再停滯、等待了。

“只要有了第一份人的數(shù)據(jù)，才能吸引到投資人，有人投資這項技術(shù)，就能讓全世界都享受到它的好處。”Parrish踐行了自己的理念——她背著家人偷偷打了100多針，接受了一種試驗性基因療法。

跨境醫(yī)療，虛虛實實

基因治療（gene therapy）的想法首次發(fā)表于1972年。它是指用無害的病毒將正常的沒有突變的基因運輸?shù)接谢蛲蛔兊幕颊唧w內(nèi)，正常基因表達(dá)，取代有基因突變的有病基因。經(jīng)過幾十年的發(fā)展，曲曲折折，還發(fā)生過幾起試驗致人類被試死亡的事件，最終，F(xiàn)DA于2017年批準(zhǔn)了第一種基因治療藥物L(fēng)UXTURNA，用以治療一種罕見的遺傳性失明。此后，至少有9種基因療法在美國上市，用于治療某些類型的癌癥和一些遺傳性孤兒病。

端粒酶的功能被發(fā)現(xiàn)后，灣區(qū)生物科技公司Geron Corporation的科學(xué)家于1990年代初繪制出了人類端粒酶的基因圖譜。這一團(tuán)隊的領(lǐng)導(dǎo)者名叫Bill Andrews，數(shù)年后，他設(shè)計了一種病毒，可以在人體內(nèi)表達(dá)端粒酶。這些病毒就是注入Parrish體內(nèi)的病毒載體。

“我當(dāng)時不知道她是要打給自己的?！盇ndrews在接受SATA采訪時如是說。然而，2015年P(guān)arrish接受注射了Andrews設(shè)計的病毒載體后，兩人立刻開始籌劃在BioViva名下開設(shè)海外基因治療診所。到2017年，兩人的計劃逐漸夭折，Andrews將他的技術(shù)轉(zhuǎn)讓給了另一家公司Libella Gene Therapeutics。

Bill Andrews

起初，Libella公司嘗試招募患者，參加其端粒酶基因療法的付費試驗。公司稱試驗會在印度進(jìn)行，治療中晚期阿爾茨海默癥。在2019年的一次采訪中，Libella首席執(zhí)行官Jeff Mathis告訴STAT記者，首位患者的預(yù)期治療費用為1100萬美元。

不過這個試驗似乎最后泡湯了。Libella公司轉(zhuǎn)而嘗試在哥倫比亞開展小規(guī)模端粒修復(fù)試驗，每位患者收取100萬美元的基因治療費用。在《麻省理工科技評論》（MIT Technology Review）2019年的采訪中，公司高管稱他們已經(jīng)招募了兩名患者；但是在最新的STAT采訪中，Andrews表示還沒有人接受過這一治療。

在此期間，BioViva的業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)向了生物信息學(xué)，為那些贊助研究的公司分析試驗數(shù)據(jù)。其最大的合作伙伴是Integrated Health Systems（一體化健康系統(tǒng)，簡稱IHS）。IHS是一個中介系統(tǒng)，將患者介紹給在美國境外行醫(yī)的、愿意提供未經(jīng)驗證的試驗性療法的醫(yī)生。在社交媒體上，IHS自稱有“一群基因治療專家”。而在IHS的官網(wǎng)上，僅列有一位醫(yī)生——一個叫做Jason R. Williams的放射科醫(yī)生，他也是BioViva公司的首席醫(yī)療官，還在墨西哥城經(jīng)營著一家“Williams癌癥研究所”（Williams Cancer Institute），開設(shè)癌癥免疫治療業(yè)務(wù)。

Williams癌癥研究所。IHS的六人試驗在此進(jìn)行

Williams使用試驗性療法的前科相當(dāng)久遠(yuǎn)。2012年，他成立了一家名為Precision StemCell的公司，向絕望的患者提供未經(jīng)驗證的干細(xì)胞療法，治療范圍涵蓋了脊髓損傷、漸凍癥（ALS），甚至兒童遺傳性失明。同年，明尼蘇達(dá)大學(xué)（University of Minnesota）的生物倫理學(xué)家Leigh Turner給FDA去信，要求FDA干預(yù)此事。后來，Williams在一次采訪中稱，F(xiàn)DA要求他停止治療，必須取得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，他便于2013年停止了試驗性干細(xì)胞療法。

此后，Williams他轉(zhuǎn)赴哥倫比亞首都波哥大開設(shè)診所，并成立了一家名為Neuralgene的公司，聲稱正在測試一種治療漸凍癥的基因療法。據(jù)公司官網(wǎng)顯示，Williams隨后將公司遷移至墨西哥，任CEO兼研發(fā)總監(jiān)，網(wǎng)站沒有列出任何其他員工。

2019年7月，BioViva在YouTube上發(fā)布視頻，宣布IHS正在啟動一項端粒酶基因療法研究，尋找輕到中度阿爾茲海默癥患者參加治療，并發(fā)布了IHS計劃的Facebook主頁。8月，BioViva向它的關(guān)注者發(fā)送了一封宣傳這項研究的郵件，并稱公司將為患者免費治療，6萬2千美元的治療費用將由一家專門贊助抗衰老研究的非營利組織——Maximum Life Foundation基金會承擔(dān)。

巧的是，Maximum Life Foundation基金會的總裁兼CEO，正是上文提到的BioViva的戰(zhàn)略規(guī)劃總監(jiān)，Dave Kekich。

HIS的答疑（FAQ）和簽名表提供了HIS計劃的詳細(xì)信息：研究將在墨西哥城的“Williams癌癥研究所”（Williams Cancer Institute）進(jìn)行；參與者旅費自付；到達(dá)后即接受一次端粒酶基因療法，用以“煥活”（rejuvenate）大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞。整個治療過程大約一小時，但建議患者停留4到5天，以防發(fā)生不良反應(yīng)。這些文件表明，HIS計劃早在2019年春就篩選出了參與者，并計劃于當(dāng)年四月到十月間安排治療。

據(jù)IHS計劃描述，參與研究的都是50歲以上的健康人，可能被診斷為阿爾茲海默癥，有可靠的看護(hù)人隨行陪伴。HIS要求申請人必須參與整個研究過程，以確保研究結(jié)果可推廣至更大范圍的人群。答疑中寫道：“能申請并參加本研究是一項榮幸?！?/p>

HIS官網(wǎng)首頁

STAT媒體將自己找到的一切有關(guān)IHS計劃的材料交給明尼蘇達(dá)大學(xué)（University of Minnesota）的生物倫理學(xué)家Leigh Turner審查。Turner是研究醫(yī)療旅游行業(yè)的。他說，這些材料所使用的語言對可能有效的治療方法極盡吹捧，會誤導(dǎo)并操縱參與者。根據(jù)臨床研究的規(guī)范，研究人員在招募參與者之前，必須在Clinicaltrials.gov之類的數(shù)據(jù)庫中向公眾披露經(jīng)過批準(zhǔn)的研究設(shè)計和方法。披露清單應(yīng)描述患者將要接受什么樣的藥物、給藥的劑量、給藥的頻率，實施研究的地點、管理研究的方式，衡量治療效果的標(biāo)準(zhǔn)，如果試驗開始出錯，何時終止研究。

這一切，IHS的材料幾乎一句也沒提。

Turner說：“我所看到的一切都表明，該研究進(jìn)行的臨床試驗是沒有預(yù)防措施的、不可信的。”

Liz Parrish和Bill Andrews在視頻中對談、討論

Parrish和Williams彼此相識已久，盡管他們很少會面。兩人一起出現(xiàn)在BioViva的YouTube頻道的多個視頻中，談?wù)摽顾ダ系牟煌z傳學(xué)方法。在這些對話中，Parrish時不時會提及自己公司與羅格斯大學(xué)（Rutgers University）的合作研究。而在其他的視頻中，她還提到了哈佛大學(xué)的George Church。

浮出水面的大佬

2018年，BioViva開始資助羅格斯大學(xué)微生物學(xué)家朱樺（Hua Zhu）對皰疹病毒的研究工作。助工作。在過去幾年中，朱樺團(tuán)隊一直以小鼠為實驗動物，對一種重組巨細(xì)胞病毒（recombinant cytomegalovirus）進(jìn)行測試，看它是否能替代常用的腺伴隨病毒（AAV），作為基因治療的載體。朱樺向STAT記者介紹了實驗室一項尚未發(fā)表的工作：他們用裝載了一些抗衰老基因（包括端粒酶）的重組巨細(xì)胞病毒感染小鼠，結(jié)果顯示，與對照組的小鼠相比，注射了攜帶抗衰老基因的重組巨細(xì)胞病毒的小鼠的壽命延長了約40％，效果“非常顯著”（very significant）。

左：朱樺；右：George Church

哈佛大學(xué)羅伯特·溫斯羅普基因?qū)W講座教授George Church一直在參與朱樺實驗室的小鼠研究，在實驗室即將發(fā)表的論文中，Church位列共同作者（co-author）。同時，作為全球知名的基因工程學(xué)家，Church至今一直擔(dān)任著BioVova的科學(xué)顧問。在接受STAT采訪時，他說他知道BioViva一直對端粒酶基因療法的臨床試驗感興趣，但他并不清楚公司合作伙伴在為墨西哥的試驗療法付費。

2015年，Church實驗室曾接受并分析了Williams在波哥大試驗中采集的Parrish的部分血液樣本。STAT追問他是否收到了來自IHS計劃的老年癡呆患者的樣品和數(shù)據(jù)，Church否認(rèn)了。

生物倫理學(xué)家Turner擔(dān)心，像Church這樣的名人科學(xué)家正在為一項可能危害人們的行動提供信譽——脫離監(jiān)管的人體臨床試驗會給被試帶來極大的風(fēng)險。Turner認(rèn)為：“這些公司的活動從許多方面看都令人不安，你不會希望知名研究機(jī)構(gòu)的學(xué)者為它們提供保護(hù)功能（protective function）?！?“因此，如果他（George Church）打算讓這樣的企業(yè)借用自己的名字，就有責(zé)任阻止它們做錯事?！?/p>

對此，Church回應(yīng)說：“對羅格斯大學(xué)（與眾不同的）小鼠實驗提供一點幫助，是不是就算‘提供了保護(hù)功能’？”“過去我曾強(qiáng)調(diào)要支持一些適當(dāng)?shù)呐R床試驗，現(xiàn)在我仍然這樣強(qiáng)調(diào)?！?/p>

幾天前，IHS計劃在墨西哥的六人試驗被STAT公開后，Church聯(lián)系了Parrish。他對STAT說：“我認(rèn)為媒體的評論是有道理的，因此我已聯(lián)系了Liz，希望進(jìn)一步澄清并改變某些方面?！?/p>

墨西哥六人試驗所涉及的相關(guān)主要人員關(guān)系一覽（點擊看大圖）（作者制圖）

是誰向IHS提供了試驗材料？

詭異的是，到現(xiàn)在為止，沒人知道IHS計劃是在哪里獲取治療所需的病毒載體。朱樺稱，他的實驗室只做小鼠，他也從未參與過用于人類的病毒載體研究。Parrish也說BioVivo沒有提供試驗材料：“我們沒有能力制造載體?！彼f，她的小組所扮演的角色是分析6個病人的治療數(shù)據(jù)。

加州生物技術(shù)公司Virovek供應(yīng)著全美大多數(shù)科研機(jī)構(gòu)所需的腺伴隨病毒載體（AAV），有沒有可能是它？STAT前往詢問它是否為IHS或Williams的任何一項試驗提供材料，Virovek也沒有回應(yīng)。

通常，F(xiàn)DA對基因療法所用的載體也有很高的要求。載體的生產(chǎn)工藝是一個成功的基因療法的重要部分。載體的純度和完整性直接影響基因療法效果和毒性。生物科技公司Solid Bioscience有一項針對杜氏肌營養(yǎng)不良癥的基因療法，臨床出現(xiàn)嚴(yán)重副作用被FDA暫停將近一年，直到他們改進(jìn)了病毒載體的生產(chǎn)工藝，才被批準(zhǔn)重新開始臨床試驗。

不知道病毒載體的來源，這6位患者得到的安全保障更加微渺了。

但試驗的主辦者們并不在意這些。最重要的是，他們馬上就要有數(shù)據(jù)了。

Parrish說，她的小組已經(jīng)對這批患者跟蹤了8個月，她希望六月初能與公眾分享這8個月的數(shù)據(jù)結(jié)果。

Andrews無法掩飾心中的歡喜：“我渴望看到數(shù)據(jù)?！北M管他現(xiàn)在已經(jīng)是BioViva的競爭對手，但他希望現(xiàn)在能看到他的理念成真。

相比之下，Church顯得較為謹(jǐn)慎。他很清楚，“目前端粒酶療法只在動物身上有效”，這項技術(shù)是否成熟到可以在人身上使用，還是個很復(fù)雜的問題。學(xué)界最大的擔(dān)憂是端粒酶能夠把健康的細(xì)胞轉(zhuǎn)化為無限分裂的惡性細(xì)胞，導(dǎo)致癌癥。同時，他的謹(jǐn)慎伴隨著樂觀：“我認(rèn)為問題還是在于端粒酶。我不會掩飾問題，我不確定現(xiàn)在能不能用于人，但是快了。很快了?！?/p>

這位資深基因工程學(xué)家也應(yīng)該很清楚，如果動物實驗的結(jié)果都能在人身上輕易重復(fù)，現(xiàn)有的大部分疾病早就被攻克了。要證明一種藥物對人安全有效，必須經(jīng)過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗，不是隨便給幾個人試試就能下結(jié)論的。

參考資料

https://www.statnews.com/2021/05/03/six-patients-with-dementia-went-to-mexico-for-unproven-gene-therapy-biotech-ceo-claims/

https://www.technologyreview.com/2019/12/06/131657/buyer-beware-of-this-1-million-gene-therapy-for-aging/

https://www.technologyreview.com/2015/10/14/165802/a-tale-of-do-it-yourself-gene-therapy/