“線粒體雙相時鐘”模型為器官配備專屬“衰老GPS”

中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所研究員李昕研究組，通過解析人體多器官線粒體突變的“衰老圖譜”，提出“線粒體雙相時鐘”模型，揭示了線粒體通過兩種截然不同的模式編碼器官衰老，進(jìn)而同時編碼了隨機性和確定性衰老程序，統(tǒng)一了復(fù)制衰老與代謝衰老的觀點分歧，為理解多器官異步衰老提供了新的時序觀。5月27日，相關(guān)研究發(fā)表于《自然-衰老》。

以往研究認(rèn)為，細(xì)胞的“能量工廠”線粒體是遠(yuǎn)古細(xì)菌與真核細(xì)胞共生演化的產(chǎn)物，擁有獨立的基因組。在生命過程中，線粒體基因組不斷積累突變，且突變率遠(yuǎn)高于細(xì)胞核DNA，這些突變可能與衰老和疾病密切相關(guān)。

研究團(tuán)隊利用罕見變異識別技術(shù)，對來自國際公開數(shù)據(jù)庫中超萬例的線粒體轉(zhuǎn)錄組低頻變異數(shù)據(jù)進(jìn)行深度提取，首次系統(tǒng)性繪制了人體組織特異性的線粒體突變圖譜，揭示了線粒體突變隨年齡增長而積累的“雙相”時鐘規(guī)律。

系列實驗表明，在不同器官中，線粒體突變累積有著不同的計時模式。在皮膚、消化道等需要不斷更新細(xì)胞的組織中，線粒體基因組往往會加速積累廣譜且有害的突變。進(jìn)一步地，在細(xì)胞分裂驅(qū)動下，脫氨基錯誤通過克隆擴增形成“隨機突變擴散”，在器官衰老過程中扮演發(fā)生功能障礙和腫瘤風(fēng)險的“計時器”角色。

不同的是，在心臟、大腦等細(xì)胞不再分裂更新的組織中，線粒體基因組突變主要集中在特定的“熱點”區(qū)域，形成“確定性損傷熱點”，且突變密度與器官能量需求相關(guān)，代表這些器官因長期負(fù)擔(dān)造成功能衰退的“磨損”記錄。

年齡相關(guān)線粒體損傷熱點與突變負(fù)荷。圖片由研究團(tuán)隊提供

李昕表示，“線粒體時鐘”的“雙相”性，就像硬幣的兩面——增殖組織的“時間之熵”與代謝組織的“空間之損”，共同構(gòu)成衰老的全景圖譜?！熬€粒體時鐘”提供了一個新的衰老研究工具，相當(dāng)于為每個器官配備了專屬時序相位的“衰老GPS”，同時評估多器官衰老狀態(tài)，也為開發(fā)針對特定組織的早期診斷和干預(yù)策略提供了基礎(chǔ)。