腸道菌群暗藏“二維碼”？APOL分子讓你無可遁形

出品：科普中國

作者：楊濤 胡孝虎（中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所）

監(jiān)制：中國科普博覽

提及細菌，人們往往將它視作致病威脅。實際上，酸奶中含有的乳酸菌也是細菌的一種——屬于益生菌。不過，這種益生菌只是微生物群落的冰山一角。例如，在你的腸道中，就生活著數(shù)以萬億計的微生物，總重量相當于1.5個成年人類的大腦，它們共同構(gòu)成了一個復雜而精密的“微生物王國”。那么，我們?nèi)祟愂侨绾喂芾磉@些細菌使其對身體有益的呢？

我們團隊（中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所錢友存團隊）與中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心宋昕陽團隊合作，對機體精準調(diào)控菌群的途徑展開研究，相關(guān)成果于2025年5月發(fā)表在《自然》雜志。我們發(fā)現(xiàn)，小鼠腸道上皮細胞會分泌一種“智能識別器”——APOL9蛋白，人體內(nèi)具有相同功能的則為APOL2蛋白。這種蛋白能夠精準識別人體和哺乳動物腸道中的一類擬桿菌目細菌細胞膜上的特殊脂質(zhì)“標記”，誘導外膜囊泡的產(chǎn)生，進而促進激活腸道免疫系統(tǒng)，增強對病原菌的抵抗能力。

圖片來源：veer圖庫

腸道中三種菌群，上演“三國”間的制約與失衡

從嬰兒呱呱墜地，第一次接觸外界環(huán)境的那一刻起，一場看不見的“戰(zhàn)爭”就在其腸道內(nèi)悄然打響。經(jīng)過激烈“交鋒”，最終會形成相對穩(wěn)定的“三國格局”——有益菌、中性菌和有害菌三大陣營，共同構(gòu)建一個微縮版的“微生物社會”。

腸道菌群的“通俗”分類

（圖片來源：作者）

然而，現(xiàn)代生活中的部分行為或癥結(jié)正在打破這種微妙的平衡：抗生素濫用如同“無差別轟炸”，可能誤傷有益菌；高脂高糖飲食相當于給有害菌“輸送糧草”，助其生長；慢性壓力則會削弱“守軍”，導致分泌型免疫球蛋白A分泌減少。

每天，這些占據(jù)我們腸道的微生物都在上演著獨特的“三國故事”，但面對偶爾失衡的局面，我們?nèi)祟惥托枰莆照{(diào)控這些微生物的“遙控器”，才能確保身體機能的穩(wěn)健。

防御系統(tǒng)就位，能否精準識別有害菌？

在復雜的腸道微環(huán)境中，沒有任何細菌能孤立生存，它們既相互合作、相互制約，也通過精妙的“化學語言”與機體持續(xù)交流。這些微小的居民會分泌多種代謝產(chǎn)物：短鏈脂肪酸（如丁酸、丙酸）充當“能量貨幣”，神經(jīng)遞質(zhì)（如5-羥色胺、γ-氨基丁酸）構(gòu)成“情緒信號”，甚至特殊脂質(zhì)分子還能模擬機體的內(nèi)源性激素。這種對話頻繁上演，以至于腸道被稱為人體以及哺乳動物的“第二大腦”。

面對微生物的“化學攻勢”，機體進化出了精妙的防御體系。腸道上皮細胞構(gòu)筑起“生物長城”，不僅包含物理屏障——由緊密連接的蛋白構(gòu)成“磚墻”和黏液層組成“護城河”，還配備了多種“生化武器”，如防御素、溶菌酶和分泌性的免疫球蛋白。

圖片來源：veer圖庫

然而，在種類繁多、數(shù)以萬億的微生物面前，這些已知的防御手段顯得有些捉襟見肘?，F(xiàn)代微生物組學研究揭示，腸道菌群已分化出十多個門類，包括厚壁菌門、擬桿菌門等主要“王國”，其下又細分為1000多個“部落”?？茖W家通過16S核糖體RNA（16S rRNA）基因測序等技術(shù)，已能為這些微生物繪制詳盡的“族譜”，但腸道是否也能像科研人員那樣為這些細菌貼上身份標簽，實現(xiàn)個體識別和差異化交流？

APOL分子精準“掃描”共生菌“身份碼”，刺激免疫

近十年，我們團隊一直深耕于腸道免疫領(lǐng)域，最終結(jié)合蛋白質(zhì)組學和16S rRNA基因測序發(fā)現(xiàn)了小鼠腸道上皮細胞分泌的APOL9蛋白（在人類中對應APOL2）可以特異識別共生菌。通過識別細胞膜上的特殊脂質(zhì)“標記”，這種蛋白能夠精準識別出一類擬桿菌目細菌，識別過程如同“掃描儀讀取條形碼”一般。

令人驚奇的是，APOL9并不像傳統(tǒng)抗菌肽那樣通過穿孔破壞細菌細胞膜、干擾胞內(nèi)代謝或誘導細胞裂解等方式直接殺菌，而是促使這些細菌釋放大量納米級“信息膠囊”——外膜囊泡（Outer membrane vesicles, OMVs）。這些微型囊泡攜帶細菌的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)與核酸等信息，與完整細菌相比更安全，也更容易穿越上皮屏障，激活腸道免疫系統(tǒng)，成為宿主與菌群溝通的橋梁。

簡單來說，樹突狀細胞簽收這些納米囊泡快遞后，會激活免疫細胞，推動腸道中一類特殊免疫細胞（CD4+CD8αα+ IEL）的發(fā)育。這一系列復雜的分子調(diào)控，顯著增強了腸道的免疫防御能力。這樣一來，在受到沙門氏菌等有害菌感染時，機體就能更快速有效地抵抗這些病原菌來保護自己。

新型載脂蛋白APOL9通過識別擬桿菌目細菌誘導外膜囊泡釋放并增強腸道黏膜免疫

（圖片來源：作者）

下一階段，基于發(fā)現(xiàn)開發(fā)益生菌療法

通過對APOL分子的研究，我們了解到機體不僅能通過溶菌酶、抗菌肽、補體系統(tǒng)等在內(nèi)的廣譜抗菌機制，有效識別并清除多種潛在致病微生物，從而維持腸道等部位的微生態(tài)平衡，還具備精準調(diào)控特定菌群的能力，如同一位訓練有素的“細菌外交官”。這為我們深入研究宿主如何精細化調(diào)控腸道菌群、調(diào)節(jié)腸道免疫提供了新思路?；诖?，有望進一步設計出誘導特定細菌釋放OMVs的藥物或者是開發(fā)攜帶特殊“脂質(zhì)標簽”的智能益生菌。

APOL分子的發(fā)現(xiàn)是研究“宿主——細菌”間精密的相互作用機制的起點。隨著未來研究在宿主生物學領(lǐng)域的縱深拓展，包括對宿主免疫調(diào)控網(wǎng)絡的系統(tǒng)性解析，以及在微生物組學研究層面的技術(shù)突破，我們將逐步構(gòu)建“宿主——微生物”相互作用的全景式認知框架，最終實現(xiàn)對腸道菌群精準調(diào)控體系的全面認識，進而開發(fā)出靶向特定代謝通路的功能性益生菌療法。