Science：氮原子插入C=C雙鍵的氧化胺化反應(yīng)

導(dǎo)讀

近日，瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院（ETH Zürich）Bill Morandi課題組報道了利用氮原子直接插入非活化C=C雙鍵來獲得氮雜丙二烯陽離子中間體，且根據(jù)烯烴的不同取代模式將這些中間體轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的腈或脒產(chǎn)物。此轉(zhuǎn)化操作簡單，具有高度的官能團(tuán)兼容性且適用于眾多非活化烯烴。其中，商業(yè)可得且廉價的高價碘試劑的使用是反應(yīng)成功的關(guān)鍵。值得注意的是，此方法可以作為合成酰胺和胺以及15N-標(biāo)記分子的一般策略。文章鏈接DOI：10.1126/science.adq4980。

（圖片來源：Science）

正文

含氮分子是制藥、農(nóng)化和材料工業(yè)中最重要的一類化合物。例如，最近80%以上的暢銷藥物中至少含有一個氮原子。因此，碳氮鍵的構(gòu)建是合成有機化學(xué)的一個核心研究領(lǐng)域。烯烴是含氮化合物中的一類關(guān)鍵前體，它們廣泛存在于石化原料和萜烯中，且它們可以作為合成中間體廣泛使用。利用烯烴π-鍵的反應(yīng)活性，化學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)了大量有效引入氮官能團(tuán)的合成反應(yīng)，包括疊氮化、氫胺化和氨基官能團(tuán)化。相比之下，通過將較強的C(sp**2)-C(sp**2)雙鍵完全裂解來構(gòu)建C-N鍵的方法仍然很少見（Fig. 1a）。臭氧分解是工業(yè)界和學(xué)術(shù)界中裂解C(sp**2)-C(sp**2)雙鍵最重要的方法之一，而其合成應(yīng)用進(jìn)一步突出了這種裂解反應(yīng)的重要性（Fig. 1b）。鑒于這些反應(yīng)的合成效用和含氮化合物的重要性，直接通過烯烴裂解反應(yīng)來構(gòu)建C-N鍵將成為有機合成的重要工具?；贕assman課題組所提出的游離氮雜丙二烯陽離子為N-Cl氮雜環(huán)丙烷物種的溶劑解中的中間體（Fig. 1c），近日，瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院Bill Morandi課題組利用氮原子直接插入非活化C=C雙鍵來獲得氮雜丙二烯陽離子中間體，且根據(jù)烯烴的不同取代模式將這些中間體轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的腈或脒類產(chǎn)物（Fig. 1d）。歡迎下載化學(xué)加APP到手機桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺。

（圖片來源：Science）此反應(yīng)的幾個關(guān)鍵挑戰(zhàn)如下：(1)非活化烯烴的固有低反應(yīng)活性；（ii）溶劑對氮雜丙二烯陽離子的過早淬滅；（iii）協(xié)調(diào)和控制復(fù)雜多合成步驟序列。通過對反應(yīng)進(jìn)行嘗試和一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用線性烯烴為起始原料時，可以生成相應(yīng)的腈類產(chǎn)物；而當(dāng)使用分枝烯烴為起始原料時，可以生成相應(yīng)的脒類產(chǎn)物。反應(yīng)的最優(yōu)條件為：PIFA（4.8 equiv），H2NCOONH4（6.2 equiv），HFIP中0-25oC 反應(yīng)30分鐘。

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者分別對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了探索。實驗結(jié)果表明，一系列不同取代的線性烯烴、炔烴、酯、醇、鹵代烯烴、含雜環(huán)的烯烴均可順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以中等至良好的產(chǎn)率得到相應(yīng)的腈類產(chǎn)物1-38（Fig. 2）。值得注意的是，一系列藥物相關(guān)分子，如artesunate (25), celecoxib (26), lumacaftor (27), cholic acid (28), telmisartan (29), (-)-methyl jasmonate (31)等均可順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，證明了此策略的實用性。此外，具有較大空間位阻的烯烴也同樣能高產(chǎn)率得到相應(yīng)腈類產(chǎn)物。

（圖片來源：Science）

接下來，作者探索分枝烯烴的兼容性（Fig. 3）。對于一系列不同1,1-二取代烯烴，其在反應(yīng)中會發(fā)生氮雜貝克曼重排過程，以良好的區(qū)域選擇性和立體保持的方式轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的脒類產(chǎn)物3****9-50。值得注意的是，天然萜類化合物也能發(fā)生相應(yīng)的脫烯胺化反應(yīng)，以良好的立體選擇性得到相應(yīng)的產(chǎn)物。

（圖片來源：Science）

Fig. 4展示了此反應(yīng)的初步機理假設(shè)。根據(jù)先前的文獻(xiàn)報道，作者提出了原位形成親電氮物種與非活化烯烴a形式的 [2+1]-環(huán)加成，得到活化的氮雜環(huán)丙烷物種b。隨后，該物種可以進(jìn)行協(xié)同的開環(huán)和碘苯的解離（這是通過粗反應(yīng)混合物的1H NMR觀察到的），在起始原料的雙鍵中直接插入一個氮原子后形成氮雜丙二烯陽離子c。中間體c的質(zhì)譜可以通過高分辨率質(zhì)譜測定，證明了該物種可能是反應(yīng)的中間體。當(dāng)使用(-)-isopulegol（51）的捕獲實驗得到不穩(wěn)定亞胺51a時，進(jìn)一步支持了氮雜丙二烯陽離子的存在。這種不穩(wěn)定的物種可以成功地水解為51b或還原為51c，并通過單晶X-射線衍射表征為單一非對映體。

氮雜丙二烯陽離子c形成后，通過氨解生成d，d可以經(jīng)過質(zhì)子轉(zhuǎn)移和甲基亞胺的移除形成亞胺物種e。亞胺物種e可以配位到另一當(dāng)量的I(III)上，其可以通過氧化得到相應(yīng)的腈h。通過分離相應(yīng)的二氫吡唑（52a）作為N-boc保護(hù)的氨基丁-3-烯反應(yīng)的主要產(chǎn)物（52），支持了N-親電亞胺中間體f。當(dāng)使用4-苯基丁烯（53）在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)時，可以以60%的NMR產(chǎn)率得到了腈產(chǎn)物53b，同時也以26%的分離產(chǎn)率觀察到喹啉（53a）作為次要產(chǎn)物，表明反應(yīng)遵循分子內(nèi)親電芳香取代和氧化序列（55）。當(dāng)使用α-甲基化類似物（54）反應(yīng)時，作者以高收率觀察到了2-甲基喹啉（54a）的生成。這些實驗結(jié)果均表明，N-親電亞胺物種可能是反應(yīng)的關(guān)鍵中間體。在酮亞胺的情況下，氧化過程通過貝克曼重排成i，而i可以被過量的氨捕獲，從而得到脒j。

此外，當(dāng)作者使用包含一個與仲醇相鄰的支鏈烯烴基團(tuán)的(-)-dihydrocarveol（55）反應(yīng)時，作者觀察到在貝克曼重排后完全轉(zhuǎn)化為酰亞胺酯產(chǎn)物（55a）。用稀酸水溶液進(jìn)行質(zhì)子化后作者得到了晶體并對其鹽酸鹽進(jìn)行表征。

總的來說，貝克曼重排可以良好的將立體化學(xué)信息保留并具有完全的區(qū)域選擇性。除了它們的機理價值外，捕獲實驗表明此方法也可以用于直接合成N-雜環(huán)，如1,3-噁嗪烷，N-取代4,5-二氫- 1H -吡唑或喹啉。

最后，作者發(fā)現(xiàn)氨基甲酸銨可以被乙酸銨和磷酸鉀的組合所取代，作者可以利用該組合合成各種腈（15****N-12a, 15****N-52b），脒（15N2**-41a,** 15N2**-44a,** 15N2**-47a**）及其皂化產(chǎn)物（15****N-41b, 15****N-41c）的15N類似物。同樣，作者可以獲得各種捕獲產(chǎn)物（15****N-52a, 15****N-54a, 15****N-55a·HCl）的15N類似物。

（圖片來源：Science）

總結(jié)

Bill Morandi課題組開發(fā)了一種氧化胺化反應(yīng)，其中直鏈烯烴可以被裂解轉(zhuǎn)化成腈，而支鏈烯烴被轉(zhuǎn)化為脒。作者假設(shè)了一種將氮原子插入到非活化烯烴的C(sp**2)-C(sp**2)鍵的機理，實現(xiàn)了瞬態(tài)氮雜丙二烯陽離子中間體在合成上的應(yīng)用。該反應(yīng)操作簡單，不需要排除空氣或水分，并具有良好的官能團(tuán)兼容性。此轉(zhuǎn)化為發(fā)現(xiàn)和制備重要的含氮產(chǎn)品開辟了新的道路。文獻(xiàn)詳情：

Oxidative amination by nitrogen atom insertion into carbon-carbon double bonds.

Yannick Br?gger, Ann-Sophie K. Paschke, Nima Nasiri, Bence B. Botlik, Francesco Felician, Bill Morandi*.

Science*,* 2025

DOI：10.1126/science.adq4980