這種新藥堪稱“抗癌導(dǎo)彈”，它是如何改變癌癥治療的？

預(yù)計(jì)未來5年將有更多的ADC藥物獲批上市

撰文 | 李娟

近年來，一種被稱為抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-Drug Conjugate, ADC）的新型抗癌藥在臨床實(shí)踐中不斷取得突破進(jìn)展，使其在全球創(chuàng)新藥領(lǐng)域迅速崛起。ADC 是一種什么樣的藥物？它為何能成為抗癌的新希望呢？

相比化療，ADC 藥物有什么優(yōu)勢(shì)？

ADC藥物可以形象地理解為殺死腫瘤的精準(zhǔn)導(dǎo)彈。它將細(xì)胞毒性藥物直接送入腫瘤細(xì)胞，減少了對(duì)健康細(xì)胞的傷害和副作用。可謂“只打壞人、不誤傷路人”。

ADC的結(jié)構(gòu)由三部分組成：抗體、連接子（linker）和細(xì)胞毒性藥物（payload）。其中，抗體是導(dǎo)彈的“導(dǎo)航系統(tǒng)”，負(fù)責(zé)找到腫瘤細(xì)胞，并將細(xì)胞毒藥運(yùn)送至其內(nèi)；連接子是導(dǎo)彈的“保險(xiǎn)裝置”，在合適的環(huán)境（如酸性或特定酶作用下）觸發(fā)，釋放與抗體相連的細(xì)胞毒藥；細(xì)胞毒藥是導(dǎo)彈的“彈頭”，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)部釋放之后，通過破壞DNA或阻止細(xì)胞分裂，直接將其消滅。

ADC 藥物結(jié)構(gòu)

這套設(shè)計(jì)精準(zhǔn)高效，與傳統(tǒng)化療相比，其優(yōu)勢(shì)非常明顯。

然而，ADC的發(fā)展是一個(gè)漫長(zhǎng)而曲折的歷程。

早在20世紀(jì)初，德國(guó)物理學(xué)家和科學(xué)家保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）就提出“魔彈”概念，希望研發(fā)能精準(zhǔn)摧毀特定細(xì)胞且不傷害正常細(xì)胞的藥物。但是這一愿景面臨諸多挑戰(zhàn)。直到20世紀(jì)50年代，化學(xué)技術(shù)突破才使細(xì)胞毒性藥物與抗體結(jié)合成為可能。例如，甲氨蝶呤與多克隆抗體結(jié)合實(shí)驗(yàn)標(biāo)志著初步嘗試。

20世紀(jì)70年代，雜交瘤技術(shù)革新推動(dòng)了單克隆抗體（mAb）的發(fā)展，20世紀(jì)80年代，Greg Winter首創(chuàng)人源化單克隆抗體技術(shù)，為ADC奠定基礎(chǔ)。這一時(shí)期的ADC在模型中展現(xiàn)良好結(jié)果。但ADC臨床試驗(yàn)因藥物毒性和療效不足而受挫。

直到2000年，首個(gè)ADC藥物——吉妥珠單抗奧唑米星獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，它最初被用于治療復(fù)發(fā)和/或難治性急性髓系白血病，但因不良事件于2010年撤市。

ADC因其結(jié)構(gòu)復(fù)雜而備受挑戰(zhàn)，但該領(lǐng)域的研究從未停滯。在埃爾利希提出“魔彈”構(gòu)想的一個(gè)多世紀(jì)后，ADC技術(shù)迎來了新的曙光。

2011年，ADC 藥物布倫妥昔單抗獲批，該藥能夠靶向淋巴瘤細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)分子CD30來瞄準(zhǔn)并殺傷腫瘤細(xì)胞，用于治療霍奇金淋巴瘤和間變性大細(xì)胞淋巴瘤。2013年，靶向HER2（部分乳腺癌細(xì)胞表面過度表達(dá)的蛋白質(zhì)分子）的曲妥珠單抗恩坦辛（T-DM1）獲批治療乳腺癌。這些里程碑式的進(jìn)展證明了ADC的潛力，并推動(dòng)了該領(lǐng)域快速發(fā)展。

目前，美國(guó)FDA 已批準(zhǔn)的上市ADC藥物多達(dá)12種（表1）。中國(guó)共有 5 種 ADC 藥物上市。自 2020 年起，Adcetris、Kadcyla、Besponsa、Trodelvy、Enhertu已先后在中國(guó)獲批上市。其中，首款由中國(guó)公司自主研發(fā)的ADC新藥維迪西妥單抗（Aidixi）于2021 年獲批上市，其胃癌、尿路上皮癌兩項(xiàng)適應(yīng)癥均已進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保藥品目錄。近年來ADC領(lǐng)域備受關(guān)注，預(yù)計(jì)未來5年將有更多的ADC藥物獲批上市。

表 1 FDA 已批準(zhǔn)的 ADC 藥物（截至 2024 年 12 月）。其中，靶點(diǎn)是指腫瘤細(xì)胞表面抗原分子，藥物載荷是指細(xì)胞毒性藥物，藥物抗體比（DAR）是指一個(gè)抗體分子所連接的細(xì)胞毒性藥物分子的數(shù)量。丨來源：本文作者

ADC藥物是如何殺傷腫瘤細(xì)胞的？

作為“精準(zhǔn)打擊腫瘤的導(dǎo)彈”。ADC 是如何發(fā)揮作用的？我們不妨從其“作戰(zhàn)流程”來了解：

首先，ADC注射進(jìn)入體內(nèi)后，會(huì)以三種形式存在。其中，主要活性形式是完整的偶聯(lián)物——抗體和細(xì)胞毒藥物通過穩(wěn)定的連接子結(jié)合在一起，確保療效和穩(wěn)定性。此外，還會(huì)有一些在生產(chǎn)過程中未能成功結(jié)合藥物的抗體存在。由于連接子不穩(wěn)定，部分細(xì)胞毒藥物可能從抗體上脫落，游離在體內(nèi)。

接著，當(dāng)ADC的抗體部分與腫瘤細(xì)胞表面的靶點(diǎn)結(jié)合后，整個(gè)分子會(huì)被細(xì)胞“吞噬”并內(nèi)化進(jìn)入細(xì)胞。靶點(diǎn)是否容易被內(nèi)化，以及這種過程的效率，會(huì)直接影響ADC的活性。

最后，進(jìn)入細(xì)胞后，ADC會(huì)進(jìn)入細(xì)胞的溶酶體或內(nèi)體。在這些環(huán)境中，由于酸性條件、蛋白酶解或化學(xué)反應(yīng)，細(xì)胞毒性藥物會(huì)從抗體上釋放出來。隨后，藥物擴(kuò)散到細(xì)胞質(zhì)中，作用于特定靶標(biāo)，最終殺死腫瘤細(xì)胞。由于有些ADC的藥物載荷具有疏水性，可以穿透細(xì)胞膜。這意味著，即使是那些未表達(dá)ADC靶點(diǎn)的鄰近腫瘤細(xì)胞，也可能因?yàn)樗幬飻U(kuò)散而被殺死。這種“旁觀者效應(yīng)”尤其在腫瘤細(xì)胞靶點(diǎn)表達(dá)不均的情況下顯得尤為重要。

值得說明的是，ADC中的抗體不僅是藥物的“載體”，它本身也有功能：能結(jié)合腫瘤細(xì)胞的靶點(diǎn)，干擾腫瘤的信號(hào)傳導(dǎo)；能與免疫細(xì)胞（如自然殺傷細(xì)胞，NK）結(jié)合，激活抗腫瘤免疫反應(yīng)——這樣的多重機(jī)制可增強(qiáng) ADC療效。但對(duì)某些ADC來說，其具體貢獻(xiàn)仍需進(jìn)一步研究。

ADC發(fā)揮藥效的主要過程。| 圖源: THE LANCET

如何設(shè)計(jì)更好療效的ADC藥物？

通過以上“作戰(zhàn)流程”，我們可以看到，ADC在體內(nèi)的每一步都精細(xì)地牽動(dòng)著療效的天平。對(duì)開發(fā)者來說，打造一副精良的ADC“導(dǎo)彈” 會(huì)面臨哪些挑戰(zhàn)呢？

首先，要挑對(duì)“敵人”，選擇合適的靶標(biāo)。ADC首要任務(wù)是找到并鎖定腫瘤細(xì)胞。好的靶標(biāo)就像是腫瘤細(xì)胞身上的獨(dú)特標(biāo)記，只出現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞或腫瘤區(qū)域，健康細(xì)胞上幾乎沒有，這樣就能確保ADC在執(zhí)行任務(wù)時(shí)，盡量不打擾到正常的身體組織。

其次，要打造“導(dǎo)航貨車”，制備高質(zhì)量抗體。這輛“貨車”不僅要能準(zhǔn)確無誤地找到目標(biāo)腫瘤細(xì)胞，還要足夠堅(jiān)固、耐用，具備良好的生物特性，這樣才能確保藥物安全、高效地送達(dá)目的地。

第三，要實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)對(duì)接，保證抗體結(jié)合能力夠強(qiáng)。“貨車”與目標(biāo)的對(duì)接是否緊密，直接關(guān)系到ADC能否順利進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，實(shí)施“精準(zhǔn)打擊”。如果對(duì)接不牢固，ADC可能就會(huì)在半路掉鏈子，無法有效進(jìn)入或消滅腫瘤細(xì)胞。

第四，要選擇強(qiáng)力“彈頭”，保證有效載荷的效力。ADC攜帶的細(xì)胞毒性“彈頭”必須足夠強(qiáng)大，才能確保一擊即中，殺死腫瘤細(xì)胞。但威力過大也可能帶來風(fēng)險(xiǎn)，因此需要在效力與安全性之間找到完美的平衡點(diǎn)。

第五，要設(shè)計(jì)出靠譜的“橋梁”，選用合適的連接子。連接子就像是搭建在抗體與藥物之間的“橋梁”。它既要足夠穩(wěn)定，保證在血液循環(huán)中不會(huì)提前釋放藥物，又要能在進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，適時(shí)地釋放“彈頭”，讓藥物發(fā)揮作用。這要求連接子的設(shè)計(jì)既要“穩(wěn)得住”，又要“放得開”。

第六，要實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)裝載，優(yōu)化藥物與抗體的結(jié)合位點(diǎn)和數(shù)量。藥物與抗體的結(jié)合位點(diǎn)很關(guān)鍵，它影響著藥物的穩(wěn)定性及釋放時(shí)機(jī)。如果結(jié)合位置不對(duì)，藥物可能會(huì)過早“脫軌”，增加對(duì)健康組織的傷害。而每個(gè)抗體上裝載的藥物數(shù)量（DAR）也需謹(jǐn)慎調(diào)控，過少會(huì)達(dá)不到療效，過多則可能導(dǎo)致ADC不穩(wěn)定，影響療效并增加毒性。

ADC 代表性藥物有哪些？

隨著研究的不斷深入，ADC藥物設(shè)計(jì)得到逐代優(yōu)化（表2），不斷涌現(xiàn)出新的研究成果和候選藥物。新一代ADC發(fā)展至今，已實(shí)現(xiàn)多項(xiàng)技術(shù)突破。針對(duì)構(gòu)成ADC的三部分組件，研究開發(fā)者逐一優(yōu)化提升其性能，使這枚靶向腫瘤細(xì)胞的“導(dǎo)彈”更強(qiáng)大：

在抗體方面，采用人源化抗體及位點(diǎn)特異性偶聯(lián)技術(shù)，顯著降低了免疫原性，提升了腫瘤靶向性；

在連接子方面，通過引入可切割連接子，能夠在特定條件下可控釋放藥物，增強(qiáng)了治療的精準(zhǔn)性，最新技術(shù)正在進(jìn)一步優(yōu)化連接子穩(wěn)定性，降低非特異性釋放的風(fēng)險(xiǎn)；

在細(xì)胞毒性藥物方面，最新技術(shù)采用更強(qiáng)效的細(xì)胞毒性藥物，以及多樣化適應(yīng)癥策略，如拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑和高藥物抗體載荷，來提高療效。

表 2 ADC 藥物發(fā)展階段特點(diǎn) | 來源：本文作者

比如說，治療乳腺癌的ADC藥物Enhertu與Kadcyla，代表了HER2靶向ADC技術(shù)不同開發(fā)階段的成果（表3）。Enhertu作為新一代ADC，憑借高藥物抗體比與旁觀者效應(yīng)，顯著拓寬了治療范圍，惠及HER2低表達(dá)癌癥患者。Kadcyla則是首批成功的HER2靶向ADC，專注HER2陽(yáng)性乳腺癌治療，技術(shù)成熟且副作用溫和。

2024 年 6 月 2 日，在《自然醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了上述兩種 ADC 藥物治療 HER2陽(yáng)性乳腺癌 和 HER2低表達(dá)乳腺癌的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)（DESTINY-Breast 03）結(jié)果，從中可以看出最新一代ADC藥物的優(yōu)勢(shì)。

HER2陽(yáng)性乳腺癌是一種惡性程度較高的乳腺癌類型，患者體內(nèi)表達(dá)大量HER2蛋白，傳統(tǒng)療法（如單抗藥物曲妥珠單抗）雖然能夠靶向HER2，但對(duì)于晚期患者或耐藥性病例，效果有限。

在 DESTINY-Breast03 試驗(yàn)中，Enhertu對(duì)HER2陽(yáng)性、既往接受過多線治療的晚期乳腺癌患者展現(xiàn)了卓越的療效。Enhertu組患者客觀緩解率（ORR）達(dá)到78.5%，大幅高于Kadcyla對(duì)照組（ORR僅為34.2%）；Enhertu組無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)29個(gè)月，對(duì)照組為7.2個(gè)月；Enhertu組中位總生存期為 52.6 個(gè)月，對(duì)照組為42.7 個(gè)月。由此看出，新一代 ADC 藥物Enhertu使患者無疾病進(jìn)展的時(shí)間大大延長(zhǎng)，改善了耐藥患者的預(yù)后。

此外，Enhertu在 DESTINY其他的系列試驗(yàn)中被證明對(duì)HER2低表達(dá)乳腺癌也具有顯著療效。這種患者群體傳統(tǒng)上不被認(rèn)為適合HER2靶向治療，但Enhertu打破了這一限制，將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念進(jìn)一步擴(kuò)展到更多患者群體。

表3 靶向HER2的ADC代表藥物比較。

結(jié)語(yǔ)

由上述例子可知，ADC藥物重新定義了癌癥治療的可能性，它以卓越的精準(zhǔn)性、強(qiáng)大的殺傷力和創(chuàng)新的設(shè)計(jì)理念，堪稱現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與科學(xué)技術(shù)的完美融合。

隨著ADC藥物市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)日益激烈，如何在眾多候選藥物中脫穎而出，成為開發(fā)者們必須面對(duì)的關(guān)鍵問題。如何進(jìn)一步優(yōu)化脫靶毒性，減少潛在的毒副作用，仍是當(dāng)前研究的重點(diǎn)。為了構(gòu)建核心競(jìng)爭(zhēng)力，開發(fā)者們需要在靶點(diǎn)選擇、平臺(tái)技術(shù)、適應(yīng)癥選擇、臨床設(shè)計(jì)以及項(xiàng)目規(guī)劃等方面進(jìn)行全面創(chuàng)新和優(yōu)化。只有這樣，才能將更高療效的ADC引入臨床實(shí)踐，為癌癥患者帶來更多福音。

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