Cell：在“中心法則”之外，或存在另一套神秘的生命法則

斯坦?？茖W(xué)家日前在Cell雜志上發(fā)表文章，提出了一個(gè)全新的概念——“細(xì)胞法則”。作者大膽設(shè)想：未來(lái)的生物學(xué)研究也許不僅要關(guān)注基因和蛋白質(zhì)，更要理解細(xì)胞中的信息流。這不僅有助于解答生命的基本問(wèn)題，還可能為醫(yī)學(xué)、合成生物學(xué)等領(lǐng)域帶來(lái)突破性進(jìn)展。

撰文 | 顧舒晨

“我們的身體究竟由什么組成？”這個(gè)問(wèn)題在生物學(xué)領(lǐng)域一直是個(gè)永恒的謎題。

“基因決定一切”的說(shuō)法大家或許并不陌生。基因攜帶著遺傳信息，按照 “中心法則” 指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成。蛋白質(zhì)作為生命活動(dòng)的主要執(zhí)行者，廣泛參與細(xì)胞內(nèi)各類生命活動(dòng)。正因如此，包含眾多基因的DNA顯得至關(guān)重要，仿佛生命的所有奧秘都蘊(yùn)藏在其雙螺旋結(jié)構(gòu)之中。但生命的真相，真的如此簡(jiǎn)單嗎？

自DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)被發(fā)現(xiàn)、第一個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)確定以來(lái)，科研人員已經(jīng)能夠從原子層面解釋諸多分子機(jī)器的運(yùn)作機(jī)制。但隨著基因組測(cè)序技術(shù)的成熟，我們逐漸意識(shí)到，生命的復(fù)雜性遠(yuǎn)不止于此。如今，我們已經(jīng)完成了所有主要模式生物的完整基因組的測(cè)序，發(fā)現(xiàn)了超過(guò)2.5億個(gè)基因，并已經(jīng)確定了20萬(wàn)個(gè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。然而，即便在分子層面取得了重大進(jìn)展，人們依然無(wú)法完全理解這些基因和蛋白質(zhì)是如何協(xié)同工作，進(jìn)而構(gòu)成生命的最小不可分割單位——細(xì)胞。

近期，斯坦福大學(xué)的科學(xué)家斯蒂芬·R·奎克（Stephen R. Quake）在頂級(jí)期刊Cell上發(fā)表了一篇文章，提出了一個(gè)全新的概念——“細(xì)胞法則”（The Cellular Dogma）[1]。這篇文章不僅為人們認(rèn)識(shí)生命提供了新視角，還指明了未來(lái)生物學(xué)研究的重要方向：從細(xì)胞中的信息流探索生命的奧秘。

從“中心法則”到“細(xì)胞法則”：探尋生命信息的多樣性

“中心法則”是分子生物學(xué)的核心理論之一，由弗朗西斯·克里克（Francis Crick）在1958年提出。它描述了細(xì)胞中的信息流，即遺傳信息在生物體內(nèi)的傳遞方向，即從DNA到RNA，再到蛋白質(zhì)。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是DNA通過(guò)轉(zhuǎn)錄生成RNA，RNA再通過(guò)翻譯合成蛋白質(zhì)，而蛋白質(zhì)則是執(zhí)行細(xì)胞功能的主要分子。

“中心法則”的提出意義非凡，不僅揭示了生命的基本運(yùn)作機(jī)制，也為后續(xù)的基因工程、基因組學(xué)等領(lǐng)域的突破奠定了基礎(chǔ)。該法則提出之日，正是分子生物學(xué)剛剛起步之時(shí)，科學(xué)家們正試圖理解細(xì)胞中單個(gè)分子的功能和它們的生成原理。這一法則在當(dāng)時(shí)宛若一盞明燈，照亮了分子生物學(xué)的黎明。

不過(guò)，隨著科技的進(jìn)步，尤其是基因組學(xué)和單細(xì)胞技術(shù)的飛速發(fā)展，我們逐漸意識(shí)到，細(xì)胞中的信息流遠(yuǎn)比“中心法則”所描述的復(fù)雜得多。以逆轉(zhuǎn)錄病毒（如HIV）為例，它能借助逆轉(zhuǎn)錄酶將RNA基因組逆轉(zhuǎn)錄為DNA，并整合到宿主細(xì)胞基因組中，這種從RNA到DNA的信息流與 “中心法則” 的方向完全相反[2]**。**還有一些RNA病毒（如流感病毒、SARS-CoV-2）的RNA基因組可以通過(guò)RNA依賴的RNA聚合酶（RdRP）直接復(fù)制RNA，而這種信息流完全繞過(guò)了DNA[3]。此外，表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白修飾）能在不改變DNA序列的情況下影響基因表達(dá)，并且這些修飾有時(shí)會(huì)在細(xì)胞分裂時(shí)傳遞給子代細(xì)胞[4]。這些現(xiàn)象都充分體現(xiàn)了細(xì)胞中信息流的復(fù)雜性和多樣性。

受克里克“中心法則”的啟發(fā)，奎克在文章中提出了一個(gè)大膽的設(shè)想：未來(lái)的生物學(xué)研究也許不僅要關(guān)注基因和蛋白質(zhì)，更要理解細(xì)胞中的信息流，他將這一挑戰(zhàn)稱為“細(xì)胞法則”。同時(shí)，奎克還提出了一系列值得探索的問(wèn)題，例如基因組如何編碼細(xì)胞信息？不同細(xì)胞類型是怎樣進(jìn)化而來(lái)的？人工智能能否助力我們理解細(xì)胞中的信息？這些問(wèn)題不僅對(duì)基礎(chǔ)生物學(xué)研究意義重大，還可能為醫(yī)學(xué)、合成生物學(xué)等領(lǐng)域帶來(lái)革命性突破。

基因組的秘密：信息遠(yuǎn)不止于DNA

通常，人們會(huì)把基因組看作生命的 “說(shuō)明書”，認(rèn)為其中詳細(xì)記錄了構(gòu)建和運(yùn)行生物體的所有指令，這些信息都存儲(chǔ)在DNA的堿基對(duì)中。然而，實(shí)際情況并非如此簡(jiǎn)單。如今，科研人員已經(jīng)完成了大量生物的基因組測(cè)序，甚至能夠預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，但仍然無(wú)法僅憑基因組序列，直接判斷一個(gè)生物體的細(xì)胞類型。

早在25年前，大腸桿菌（E. coli）的基因組就已完成測(cè)序，但直到現(xiàn)在，人們?nèi)圆磺宄浯蠖鄶?shù)基因的調(diào)控機(jī)制。部分原因在于基因組是帶有表觀遺傳化學(xué)修飾的分子，而這些修飾并未在基因組序列中體現(xiàn)。這就好比人們雖然認(rèn)識(shí)了基因的“字母”，卻還沒(méi)有掌握它們的 “語(yǔ)言”。

更復(fù)雜的是，基因組本身并不是孤立存在的。它被包裝在染色質(zhì)中，染色質(zhì)的化學(xué)修飾和物理狀態(tài)的變化也會(huì)影響基因的可及性?；蚪M包含的DNA序列，除了編碼蛋白質(zhì)的基因，還有調(diào)控基因表達(dá)的非編碼區(qū)域。DNA如何通過(guò)特定的堿基排列存儲(chǔ)遺傳指令，以及這些指令如何被細(xì)胞解讀和執(zhí)行，都是理解細(xì)胞信息流的關(guān)鍵。此外，基因組序列只是細(xì)胞信息的一部分，細(xì)胞中的RNA、蛋白質(zhì)、代謝物等其他化學(xué)物質(zhì)也傳遞著重要信息。一些非編碼RNA（如miRNA、lncRNA），雖然并不會(huì)被翻譯成蛋白質(zhì)，但也參與基因表達(dá)的調(diào)控**[5]。前面提到的表觀蛋白修飾能夠儲(chǔ)存和傳遞信號(hào)，細(xì)胞代謝物則能反映細(xì)胞狀態(tài)，參與細(xì)胞功能調(diào)節(jié)[6]**。因此，探究基因組序列編碼的信息量，以及細(xì)胞中其他化學(xué)物質(zhì)的信息存儲(chǔ)方式，是極具價(jià)值的研究方向。

多細(xì)胞生物的奧秘：從單細(xì)胞邁向復(fù)雜生命

如果說(shuō)單個(gè)細(xì)胞的信息流已經(jīng)足夠復(fù)雜，那么多細(xì)胞生物的信息流則更是宛如一場(chǎng)精密的交響樂(lè)。當(dāng)生物體從單個(gè)細(xì)胞發(fā)育為多細(xì)胞完整個(gè)體時(shí)，細(xì)胞之間需要密切協(xié)作，通過(guò)發(fā)送和接收信號(hào)協(xié)調(diào)各自行為。雖然科研人員已經(jīng)了解到許多信號(hào)分子（如肽、受體、配體等）在細(xì)胞通信中發(fā)揮著重要作用，但對(duì)于這些信號(hào)如何協(xié)同工作，進(jìn)而指導(dǎo)單細(xì)胞發(fā)育成復(fù)雜多細(xì)胞生物，仍然沒(méi)有完全弄清楚。

比如，有的細(xì)胞會(huì)告訴它的鄰居們：“我要變成心臟細(xì)胞了，你們也趕緊變成血管細(xì)胞吧！”這種通信依靠蛋白質(zhì)、激素等特殊分子實(shí)現(xiàn)。但目前，人們并不完全清楚這些信號(hào)是如何被精準(zhǔn)控制的，也不明白細(xì)胞為何能在正確的時(shí)間和地點(diǎn)做出恰當(dāng)反應(yīng)。

目前，科學(xué)家們已通過(guò)實(shí)驗(yàn)方法創(chuàng)建了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜，這些圖譜展示了每個(gè)細(xì)胞類型中表達(dá)的基因的mRNA數(shù)量，為我們提供了寶貴的參考，但我們卻發(fā)現(xiàn)基因組序列并不能完全預(yù)測(cè)多細(xì)胞生物的細(xì)胞類型。神經(jīng)元、肌肉細(xì)胞、上皮細(xì)胞等不同類型的細(xì)胞，雖擁有相同的基因組，但基因表達(dá)模式卻截然不同。不過(guò)，雖然基因組序列不能直接預(yù)測(cè)細(xì)胞類型，但它還是為預(yù)測(cè)提供了基礎(chǔ)。

隨著技術(shù)不斷進(jìn)步，未來(lái)或許能通過(guò)整合基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、表觀遺傳數(shù)據(jù)和單細(xì)胞組學(xué)等新技術(shù)的信息，僅依據(jù)新生物的基因組序列預(yù)測(cè)其細(xì)胞類型。這也引發(fā)了一個(gè)有趣的設(shè)想：如果基因組序列不足以定義細(xì)胞類型，那將是一個(gè)顛覆性的發(fā)現(xiàn)，意味著除了DNA，細(xì)胞中的蛋白質(zhì)、代謝物等，其他分子也可能攜帶關(guān)鍵信息。

進(jìn)化與發(fā)育過(guò)程中的信息流：多細(xì)胞生物的起源與進(jìn)化

多細(xì)胞生物中存在許多不同的細(xì)胞類型，細(xì)胞類型就像是生物體的“工具箱”，不同的工具（細(xì)胞類型）負(fù)責(zé)不同的任務(wù)。比如，肌肉細(xì)胞負(fù)責(zé)運(yùn)動(dòng)，神經(jīng)細(xì)胞負(fù)責(zé)傳遞信號(hào)。但令人好奇的是，這些 “工具” 在進(jìn)化過(guò)程中是如何演變的呢？魚類的鰭和人類的手外形差異巨大，它們是否由相似的細(xì)胞類型演化而來(lái)？彼此之間又存在怎樣的關(guān)系？也就是說(shuō)，細(xì)胞類型之間的關(guān)系能否揭示生物體從簡(jiǎn)單到復(fù)雜的進(jìn)化歷程？趨同進(jìn)化（不同物種獨(dú)立進(jìn)化出相似結(jié)構(gòu)）是否依賴相同的細(xì)胞類型？對(duì)這些進(jìn)化過(guò)程中信息流的研究，不僅有助于深入了解進(jìn)化生物學(xué)，還可能為合成生物學(xué)提供新思路。如果能夠明晰細(xì)胞類型的進(jìn)化關(guān)系，或許就能設(shè)計(jì)出新的細(xì)胞類型，甚至創(chuàng)造出全新的生物結(jié)構(gòu)。

更令人驚嘆的是，多細(xì)胞生物的發(fā)育過(guò)程具有很強(qiáng)的可塑性?？茖W(xué)家曾將胚胎的一部分移植到另一個(gè)胚胎中，生物體依然能夠正常發(fā)育。這種抗擾動(dòng)的穩(wěn)定性表明，細(xì)胞之間的信息流具有高度冗余性和靈活性。只要胚胎的關(guān)鍵信號(hào)中心（如胚胎的組織者區(qū)域）未被破壞，胚胎通常就能正常發(fā)育。深入探究這種信息流的機(jī)制，將為人們揭示生命的更多奧秘。

人工智能與細(xì)胞信息流：開(kāi)啟未來(lái)希望之門

在人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)蓬勃發(fā)展的當(dāng)下，這些技術(shù)在理解細(xì)胞信息流方面展現(xiàn)出巨大潛力。隨著技術(shù)不斷進(jìn)步，人們有機(jī)會(huì)構(gòu)建模型來(lái)捕捉細(xì)胞內(nèi)部和細(xì)胞之間的信息流。事實(shí)上，人工智能在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)領(lǐng)域已經(jīng)取得顯著成果，AlphaFold項(xiàng)目就是很好的例證。未來(lái)，類似技術(shù)或許能幫助人們理解細(xì)胞狀態(tài)的變化，甚至設(shè)計(jì)出新的細(xì)胞類型。

借助人工智能大模型，我們甚至可以將細(xì)胞的所有可能轉(zhuǎn)錄狀態(tài)視為一個(gè)高維空間，而其中只有一小部分代表了細(xì)胞實(shí)際可以達(dá)到的生物狀態(tài)。通過(guò)訓(xùn)練語(yǔ)言模型，有望學(xué)習(xí)到這些可達(dá)到的細(xì)胞狀態(tài)的“流形”，并利用這些模型設(shè)計(jì)合成生物學(xué)方法，創(chuàng)造出工程細(xì)胞狀態(tài)。

生命的密碼，依然等待著破解

自19世紀(jì)細(xì)胞學(xué)說(shuō)建立以來(lái)，人類對(duì)細(xì)胞的探索從未停止。經(jīng)歷了深入研究基因的“基因世紀(jì)”后，如今似乎正迎來(lái)聚焦細(xì)胞的“細(xì)胞世紀(jì)”。細(xì)胞，不僅是生命的基本單位，也是未來(lái)醫(yī)療革命的核心。

理解細(xì)胞中的信息流，不僅有助于解答生命的基本問(wèn)題，還可能為醫(yī)學(xué)、合成生物學(xué)等領(lǐng)域帶來(lái)突破性進(jìn)展。未來(lái)十年，隨著基因組學(xué)、單細(xì)胞技術(shù)和人工智能持續(xù)發(fā)展，生物學(xué)有望迎來(lái)又一次重大革命，而這場(chǎng)革命的關(guān)鍵，或許就隱藏在細(xì)胞中的信息流里。

生命的密碼，正等待著人們?nèi)テ平狻?/p>

（本文審核專家：沈陽(yáng)藥科大學(xué)曹家慶副教授）

參考資料

[1] Quake S R （2024）.The cellular dogma. Cell, 187(23):6421-6423.

[2] Temin, H. M., & Mizutani, S. (1970). RNA-dependent DNA polymerase in virions of Rous sarcoma virus. Nature, 226(5252), 1211-1213.

[3] Baltimore, D. (1971). Expression of animal virus genomes. Bacteriological Reviews, 35(3), 235-241.

[4] Allis, C. D., & Jenuwein, T. (2016). The molecular hallmarks of epigenetic control. Nature Reviews Genetics, 17(8), 487-500.

[5] Bartel, D. P. (2004). MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function. Cell, 116(2), 281-297.

[6] Fiehn, O. (2002). Metabolomics—the link between genotypes and phenotypes. Plant Molecular Biology, 48(1-2), 155-171.

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