跨越生育邊界：卵巢衰老的機(jī)制與生育力保存技術(shù)

卵巢衰老是女性生殖健康的核心問(wèn)題。全球約15%~20%的育齡女性面臨生育力下降威脅，生育率也持續(xù)走低。2020年中國(guó)第七次人口普查數(shù)據(jù)顯示，近30年平均初婚年齡推遲6年左右，平均生育年齡推遲5年左右。卵巢衰老與生育力衰退的矛盾日益凸顯。

（作者供圖）

卵巢是人類(lèi)最早表現(xiàn)出與衰老相關(guān)功能障礙的器官之一。卵泡閉鎖伴隨卵巢衰老的整個(gè)過(guò)程。卵巢衰老的表現(xiàn)為卵泡數(shù)量減少與卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，同時(shí)會(huì)導(dǎo)致女性生育能力下降、內(nèi)分泌信號(hào)失調(diào)和慢性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。

此外，卵巢衰老伴隨線粒體DNA拷貝數(shù)減少及氧化損傷，導(dǎo)致卵母細(xì)胞能量代謝失衡；紡錘體組裝異常使染色體分離錯(cuò)誤率增加，胚胎非整倍體率從20歲時(shí)的12%升至40歲時(shí)的80%。在正常年齡相關(guān)的生理性卵巢衰老過(guò)程中，35歲后卵泡耗竭速度加快，生育力斷崖式下降，40歲以后卵巢功能衰退，自然妊娠率不足5%。

而一些女性40歲之前就出現(xiàn)卵巢功能衰退，被稱(chēng)之為早發(fā)性卵巢功能不全（POI），發(fā)生率為3.5%，可導(dǎo)致女性生育力顯著下降甚至喪失，流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)比正常人高。

目前的研究顯示，病理性卵巢衰老的影響因素包括遺傳學(xué)因素、疾病相關(guān)性、醫(yī)源性損傷和生活環(huán)境等。我們團(tuán)隊(duì)通過(guò)構(gòu)建相關(guān)動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)衰老、肥胖和多囊卵巢綜合征均會(huì)導(dǎo)致NAD+含量顯著下降，誘發(fā)卵母細(xì)胞線粒體功能障礙，降低胚胎發(fā)育潛能，甚至導(dǎo)致后代代謝功能異常。通過(guò)補(bǔ)充N(xiāo)AD+合成前體物質(zhì)可以顯著改善卵母細(xì)胞質(zhì)量和胚胎發(fā)育潛能，提高生育力。

在可能導(dǎo)致病理性卵巢功能減退的情況下，行代謝干預(yù)與生物制劑輔助治療的同時(shí)，經(jīng)過(guò)醫(yī)學(xué)評(píng)估或多學(xué)科會(huì)診，獲得知情同意后可采用有醫(yī)學(xué)指征的生育力保存技術(shù)。胚胎冷凍適用于已婚女性，保存期限長(zhǎng)、技術(shù)成熟且安全性高；卵母細(xì)胞冷凍適用于未婚或需推遲生育者，玻璃化冷凍技術(shù)提高了卵母細(xì)胞的解凍存活率；卵巢組織冷凍適用于青春期前女性、需放化療的腫瘤患者等無(wú)法進(jìn)行卵子或胚胎冷凍的群體，能夠保留卵巢的內(nèi)分泌功能；其他技術(shù)如線粒體置換技術(shù)、未成熟卵母細(xì)胞體外成熟（IVM）適用于需立即接受放化療的腫瘤患者，放化療前使用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa）可降低卵巢早衰風(fēng)險(xiǎn)等。

另外，還有許多前沿探索性技術(shù)，如卵泡體外激活、干細(xì)胞治療、人工卵巢3D打印和基因編輯等，以及非醫(yī)學(xué)指征的生育力保存技術(shù)，因涉及凍存組織或細(xì)胞的所有權(quán)和歸屬權(quán)、子代健康風(fēng)險(xiǎn)等問(wèn)題，仍需進(jìn)行倫理討論和法律制度的完善。

卵巢衰老的研究正從被動(dòng)向主動(dòng)調(diào)控跨越。建立涵蓋醫(yī)學(xué)、倫理、政策的綜合管理體系，構(gòu)建全生命周期健康管理模型成為提高人類(lèi)生育力的關(guān)鍵。

未來(lái)，我們需在技術(shù)創(chuàng)新與社會(huì)支持間尋求平衡，整合基因組、代謝組數(shù)據(jù)，構(gòu)建卵巢衰老預(yù)警系統(tǒng)和人工智能預(yù)測(cè)模型，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化保存，讓每個(gè)生命都能在最佳時(shí)機(jī)綻放。

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 胡琳莉 孫瑩璞