群體感應(yīng)（Quorum Sensing，QS）是一種細(xì)胞間的通訊機(jī)制，廣泛存在于細(xì)菌、微生物以及某些多細(xì)胞生物中。通過這種機(jī)制，細(xì)胞能夠感知周圍環(huán)境中同類細(xì)胞的密度，并根據(jù)細(xì)胞數(shù)量變化調(diào)節(jié)基因表達(dá)和行為，這種現(xiàn)象在細(xì)菌中尤為顯著。

在胃腸道等競爭激烈****且不斷變化的環(huán)境中，微生物群已經(jīng)開發(fā)出獨(dú)特的相互交流方法。腸道菌群產(chǎn)生的群體感應(yīng)分子調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，例如毒力基因的表達(dá)、生物膜的形成、能力和孢子形成，通常僅在細(xì)胞數(shù)量達(dá)到一定密度時(shí)啟動(dòng)這些過程。

腸道細(xì)菌產(chǎn)生的群體感應(yīng)分子在腸道微生物組內(nèi)建立物種和菌株水平結(jié)構(gòu)方面很重要，但也用于與宿主交流。

微生物之間的對(duì)話各不相同，范圍從種間交流、自我對(duì)話或種內(nèi)交流到來自一個(gè)屬的細(xì)胞對(duì)另一個(gè)屬產(chǎn)生的信號(hào)做出反應(yīng)。無法產(chǎn)生自身通信信號(hào)的細(xì)胞正在**“監(jiān)聽”其他細(xì)胞產(chǎn)生的信號(hào)，這種現(xiàn)象類似于為“竊聽”**。

腸道微生物群使用某些代謝物作為群體感應(yīng)分子與腸上皮細(xì)胞（IEC）進(jìn)行通訊。例如，金黃色葡萄球菌分泌多種毒力因子，這些因子****操縱宿主的免疫系統(tǒng)以保護(hù)自身的生存。這些生存策略對(duì)宿主的影響通常表現(xiàn)為：

• 免疫功能失調(diào)
• 神經(jīng)系統(tǒng)疾病
• 腹瀉等消化疾病
• 腸道微生物組的巨大變化

雖然我們目前還不知道哪些群體感應(yīng)分子與腸道和感覺神經(jīng)元有最直接的相互作用，但很多證據(jù)顯示它們會(huì)影響我們的生理和心理健康。

例如細(xì)菌產(chǎn)生的信號(hào)多種多樣，包括自誘導(dǎo)劑 (AI)、高絲氨酸內(nèi)酯(HSL)、喹啉、肽、毒素和蛋白酶。這些信號(hào)分子激活細(xì)菌細(xì)胞壁中的特定受體，并觸發(fā)細(xì)胞質(zhì)中調(diào)節(jié)基因表達(dá)的傳感器。

注：自誘導(dǎo)劑（sAutoinducers）是細(xì)菌在群體中相互交流的一種信號(hào)分子。它們通過細(xì)菌的分泌進(jìn)入環(huán)境，并在細(xì)菌密度達(dá)到一定水平時(shí)被其他細(xì)菌重新攝取。它使細(xì)菌能夠協(xié)調(diào)其行為，例如生物膜的形成、毒素的產(chǎn)生和其他群體行為。

高絲氨酸內(nèi)酯（Homoserine Lactones, HSL）是一類特定類型的自誘導(dǎo)劑，主要在革蘭氏陰性細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)。當(dāng)HSL達(dá)到一定濃度時(shí)，它們會(huì)與細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的特定受體結(jié)合，激活基因表達(dá)的調(diào)節(jié)機(jī)制。這種調(diào)節(jié)可以影響細(xì)菌的生長、代謝和致病性等多種生物學(xué)過程。

目前，研究很多研究已經(jīng)建議可以將群體感應(yīng)****分子可用作輔助診斷的生物標(biāo)志物：

• 炎癥性腸?。↖BD）
• 腸易激綜合征（IBS）
• 結(jié)直腸癌（CRC）

未來，應(yīng)該有可能使用 QS 生物標(biāo)志物來**診斷神經(jīng)和精神疾病，****例如：**焦慮和抑郁、重度抑郁癥、精神分裂癥、雙相情感障礙、自閉癥、強(qiáng)迫癥等。

微生物群體感應(yīng)(QS)可以被視為微生物群之間的伙伴關(guān)系或協(xié)議，本文主要分享和討論了QS在腸道細(xì)菌和腸壁中帶來的變化，并探討和總結(jié)這些通信可能對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心理健康產(chǎn)生的影響。

01 細(xì)菌間通訊

Interbacterial Communication

革蘭氏陰性菌（Gram-Negative Bacteria）

細(xì)菌是一類單細(xì)胞微生物，它們需要通過各種方式來感知周圍環(huán)境，并協(xié)調(diào)自身的行為。革蘭氏陰性細(xì)菌就利用一類稱為自誘導(dǎo)劑 (Autoinducers, AI) 的小分子物質(zhì)來實(shí)現(xiàn)這種細(xì)胞間通信。

AHL：細(xì)菌間的通用密碼

其中最著名的自誘導(dǎo)劑是AHL(N-?；?高絲氨酸內(nèi)酯N-Acyl，Homoserine Lactones, AHL)。AHL是一種小的中性脂質(zhì)分子，由高絲氨酸內(nèi)酯(Homoserine Lactone, HSL) 部分和4到18個(gè)碳原子的酰基側(cè)鏈組成。

不同細(xì)菌產(chǎn)生的AHL可能有不同的酰基側(cè)鏈長度和取代基，這使得細(xì)菌能夠區(qū)分彼此釋放的信號(hào)分子。

AHL的合成

AHL的合成需要依賴于S-腺苷甲硫氨酸(S-Adenosyl Methionine，SAM)作為底物，由LuxI或LuxM等合成酶催化產(chǎn)生。有些細(xì)菌只有一種AHL合成酶，而另一些細(xì)菌則擁有多種AHL合成酶，能夠產(chǎn)生多種形式的AHL。

AHL的產(chǎn)生水平受到嚴(yán)格調(diào)控，取決于底物的可用性

一些缺乏LuxI型合成酶的細(xì)菌會(huì)擁有"孤兒"的LuxR型受體，這些受體能夠檢測到同一環(huán)境中其他細(xì)菌釋放的AHL信號(hào)。例如，大腸桿菌(Escherichia coli) 中的SdiA和銅綠假單胞菌(*Pseudomonas aeruginosa)*中的QscR就是這類孤兒受體的代表。

這些LuxR型受體在不同細(xì)菌中高度保守，序列同一性可達(dá)67%-84%。它們不僅存在于大腸桿菌，還廣泛分布于其他腸道細(xì)菌，如腸桿菌*(Enterobacter)、檸檬酸桿菌(Citrobacter)、克羅諾桿菌(Cronobacter)、克雷伯菌(Klebsiella)、沙門氏菌 (Salmonella) 、志賀氏菌(Shigella)* 中。

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大腸桿菌的多種群體感應(yīng)系統(tǒng)及其生理調(diào)控

以致病性大腸桿菌（E. coli）為例，它利用多種QS系統(tǒng)來調(diào)控自身的生理過程：

• AI-2信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)：由LuxS酶產(chǎn)生的AI-2分子參與細(xì)菌間的交流。
• SdiA信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)：通過抑制細(xì)胞分裂的SdiA蛋白，調(diào)節(jié)細(xì)菌的生長。
• AI-3/Epi/NE信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)：參與細(xì)菌與宿主之間的通訊，幫助細(xì)菌適應(yīng)宿主環(huán)境。
• 吲哚信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)：通過吲哚分子調(diào)節(jié)細(xì)菌的行為。
• 細(xì)胞外死亡因子(EDF)信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)：觸發(fā)毒素-抗毒素系統(tǒng)的激活，影響細(xì)菌的生存和致病性。

其中，大腸桿菌的SdiA蛋白可以被銅綠假單胞菌產(chǎn)生的AHL信號(hào)分子激活。這種SdiA/AHL復(fù)合物能夠增強(qiáng)大腸桿菌中與耐酸性相關(guān)基因的表達(dá)，對(duì)于腸出血性大腸桿菌(EHEC)在胃腸道低pH環(huán)境中存活至關(guān)重要。

此外，大腸桿菌還利用QS系統(tǒng)調(diào)控其毒力基因的表達(dá)、生物膜的形成、細(xì)菌運(yùn)動(dòng)性、III型分泌系統(tǒng)的活性，以及毒素和細(xì)菌纖毛的產(chǎn)生。

類似地，沙門氏菌的QS系統(tǒng)也參與調(diào)節(jié)其致病性，影響侵襲性基因的表達(dá)、鞭毛形成，以及與拉鏈侵襲機(jī)制相關(guān)的基因。

總之，細(xì)菌利用這些精細(xì)的群體感應(yīng)系統(tǒng)，能夠在復(fù)雜的環(huán)境中有效地感知周圍情況，并協(xié)調(diào)自身的生理活動(dòng)，從而增強(qiáng)其生存和致病能力。這種細(xì)菌間的通信機(jī)制對(duì)于理解細(xì)菌的生態(tài)和致病機(jī)制具有重要意義。

革蘭氏陽性菌（Gram-Positive Bacteria）

除了革蘭氏陰性菌使用自誘導(dǎo)劑(Autoinducer，AI)進(jìn)行群體感應(yīng)(Quorum Sensing, QS)外，革蘭氏陽性菌也采用了一種獨(dú)特的QS機(jī)制。

革蘭氏陽性菌的獨(dú)特群體感應(yīng)機(jī)制

革蘭氏陽性菌使用由5-17個(gè)氨基酸組成的小線性或環(huán)狀寡肽(Quorum Sensing Peptide, QSP)進(jìn)行細(xì)胞間通信。

其中，研究最多的是芽孢桿菌產(chǎn)生的QS系統(tǒng)，包括能力孢子形成因子(CSF)、五肽和七肽SDLPFEH(PapRIV)等。這些七肽是由48個(gè)氨基酸的前體肽經(jīng)過NprB蛋白酶的裂解而形成的。

QSP在細(xì)胞膜上的ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的幫助下被分泌到細(xì)胞外，并與膜結(jié)合的受體或細(xì)胞質(zhì)傳感器(如Rap、NprR、PlcR和PrgX蛋白)發(fā)生相互作用。

QSP系統(tǒng)在細(xì)菌中的實(shí)例

以金黃色葡萄球菌為例，其輔助基因調(diào)節(jié)因子(Agr)就是一個(gè)編碼肽信號(hào)分子Agr的四基因操縱子，起到膜結(jié)合傳感器的作用。Agr調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá)，包括毒力因子、蛋白酶和成孔毒素等。

**缺失agr基因（Δagr）**的金黃色葡萄球菌菌株會(huì)形成生物膜，更容易引起慢性感染和菌血癥。

另一種革蘭氏陽性菌腸球菌也使用Fsr-QS系統(tǒng)，該系統(tǒng)由四個(gè)基因位點(diǎn)fsrABDC控制。一旦**肽被裂解激活，**就會(huì)通過跨膜激酶在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而誘導(dǎo)靶基因的表達(dá)。

總的來說，革蘭氏陽性菌利用這種基于寡肽信號(hào)分子的QS系統(tǒng)，能夠感知周圍細(xì)菌的數(shù)量，并協(xié)調(diào)自身的生理活動(dòng)，如毒力因子的表達(dá)、生物膜的形成等。這種細(xì)菌間的通信機(jī)制對(duì)于理解它們的生態(tài)和致病機(jī)制具有重要意義。

革蘭氏陽性菌使用的群體感應(yīng)的一般表示

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02 種間交流

Interspecies Communication

自身誘導(dǎo)劑-2 (Autoinducer-2, AI-2)是一種廣泛存在于細(xì)菌中的信號(hào)分子，在細(xì)菌間的種間通訊和調(diào)節(jié)特定生物行為中起著關(guān)鍵作用。

AI-2的的合成途徑

AI-2是一種呋喃硼酸酯二酯，既可以被**革蘭氏陰性菌，也可以被革蘭氏陽性菌產(chǎn)生。**它的合成受到luxS基因的調(diào)控。在這個(gè)過程中，首先S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)被SAH水解酶(SahH)轉(zhuǎn)化為同型半胱氨酸，然后經(jīng)過Pfs和LuxS兩步反應(yīng),形成中間體4,5-二羥基-2,3-戊二酮(DPD)，最終重排成AI-2分子。

AI-2在細(xì)菌中的廣泛分布

值得注意的是，在超過三分之一的細(xì)菌基因組中都能檢測到編碼luxS同源物的基因，包括大腸埃希菌*(Escherichia coli)、糞腸球菌(Enterococcus faecalis)、空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)、金黃色葡萄球菌(S.aureus)、艱難梭菌(Clostridium difficile)、芽孢桿菌屬(Bacillus)、鏈球菌屬(Streptococcus)、福氏志賀氏菌(Shigella flexneri)、幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)、鼠傷寒沙門氏菌血清型、傷寒沙門氏菌血清型、雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)、乳酸菌屬(Lactobacillus)、真桿菌屬(Eubacterium)、羅氏菌屬(Roseburia)* 和瘤胃球菌屬*(Ruminococcus)* 。

這表明：

AI-2系統(tǒng)在細(xì)菌的種間通訊中扮演重要角色

例如，大腸桿菌、肺炎鏈球菌等細(xì)菌就利用AI-2系統(tǒng)來調(diào)節(jié)編碼細(xì)菌素產(chǎn)生的基因表達(dá)。

雙歧桿菌也使用AI-2信號(hào)來對(duì)抗沙門氏菌的感染。此外，AI-2還可能參與調(diào)節(jié)細(xì)菌的運(yùn)動(dòng)性、生物膜形成等行為。

有趣的是，在腸道微生物群落中，AI-2信號(hào)也被用來幫助細(xì)菌應(yīng)對(duì)胃腸道中的各種應(yīng)激條件。研究發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)控AI-2水平，可以在抗生素治療后幫助恢復(fù)腸道微生物的平衡。但這需要謹(jǐn)慎控制，因?yàn)锳I-2的細(xì)胞內(nèi)水平受到LsrK激酶的調(diào)節(jié)。

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AI-2在調(diào)節(jié)腸道微生物群中的應(yīng)用

一種經(jīng)改造的大腸桿菌菌株隨著 AI-2 的產(chǎn)生增加，導(dǎo)致鏈霉素抑制的厚壁菌門恢復(fù)，并抑制擬桿菌門的生長。從這些發(fā)現(xiàn)可以推斷，AI-2 可用于在抗生素治療后恢復(fù)腸道微生物群的平衡。如果遵循這種策略，則必須仔細(xì)控制，因?yàn)?AI-2 的細(xì)胞質(zhì)水平受 LsrK 激酶調(diào)節(jié)。

厚壁菌門和擬桿菌門種群的變化會(huì)改變 SCFA 的水平和組成，進(jìn)而影響基因表達(dá)、細(xì)胞因子分泌和調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞誘導(dǎo)。所有這些變化都會(huì)影響炎癥反應(yīng)。因此，AI-2 水平的增加可以恢復(fù)厚壁菌門和擬桿菌門之間的平衡，并預(yù)防或逆轉(zhuǎn)菌群失調(diào)、IBD、肥胖、自閉癥和壓力相關(guān)疾病。

利用AI-2來維持腸道微生物平衡，可以但需謹(jǐn)慎

一方面，AI-2確實(shí)可以幫助調(diào)節(jié)腸道細(xì)菌的行為，如影響細(xì)菌素的產(chǎn)生、生物膜的形成等。但另一方面，高濃度的AI-2也可能上調(diào)某些細(xì)菌的毒力因子，如增加糞腸球菌噬菌體的釋放和基因轉(zhuǎn)移。

在小鼠實(shí)驗(yàn)中，AI-2的給藥雖然沒有影響細(xì)胞因子的表達(dá)，但卻加重了****銅綠假單胞菌的肺部感染。這表明，單純依賴AI-2來維持腸道穩(wěn)態(tài)的做法可能會(huì)帶來意想不到的后果。

AI-2受體的多樣性及其生理影響

目前已經(jīng)確定了兩類AI-2受體，分別是LuxP和LsrB。這兩種受體在結(jié)構(gòu)上存在差異，序列相似性僅為11%。它們廣泛分布于變形菌門、芽胞桿菌等細(xì)菌中。

其他腸道細(xì)菌可能也使用類似的受體來感知AI-2信號(hào)。有趣的是，有些細(xì)菌即使沒有這些典型的AI-2受體，也能對(duì)AI-2產(chǎn)生反應(yīng)，這可能涉及其他未知的感知機(jī)制。

此外，AI-2信號(hào)還可能影響細(xì)菌的耐藥性等重要生理過程。同時(shí)，在結(jié)直腸癌相關(guān)腫瘤中也檢測到AI-2水平的升高，這與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中TNFSF9基因表達(dá)的增加相關(guān)。這提示AI-2可能是結(jié)直腸癌的一個(gè)重要生物標(biāo)志物，值得進(jìn)一步研究。

03 細(xì)菌王國間通信

Interkingdom Communication

細(xì)菌利用復(fù)雜的群體感應(yīng)系統(tǒng)來感知周圍環(huán)境，并協(xié)調(diào)自身的生理活動(dòng)。除了前面提到的自身誘導(dǎo)劑-2(AI-2)外，細(xì)菌還使用其他類型的信號(hào)分子進(jìn)行細(xì)胞間通訊。

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AI-3信號(hào)系統(tǒng)在腸道病原體中的作用

其中，自身誘導(dǎo)劑-3(AI-3)/腎上腺素(Epi)/去甲腎上腺素(NE)界間信號(hào)系統(tǒng)在一些重要腸道病原體中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這種信號(hào)系統(tǒng)可以促進(jìn)鼠傷寒沙門氏菌、嚙齒檸檬酸桿菌和腸出血性大腸桿菌(EHEC)等細(xì)菌的毒力基因表達(dá)。

以EHEC為例，它利用一種雙組分QS系統(tǒng)(TCS)來感知和響應(yīng)這些環(huán)境信號(hào)分子。該系統(tǒng)由QseBC和QseEF兩個(gè)TCS組成。當(dāng)EHEC感知到Epi、NE、AI-3、巖藻糖或乙醇胺等信號(hào)分子時(shí)，會(huì)激活跨膜組氨酸激酶受體，進(jìn)而激活或抑制相應(yīng)的反應(yīng)調(diào)節(jié)因子。

例如，QseC組氨酸傳感器可以激活QseB，QseB則調(diào)節(jié)鞭毛基因的表達(dá)，同時(shí)抑制參與巖藻糖代謝和毒力基因表達(dá)的fusK/-R基因。

QseC還可以磷酸化KdpE反應(yīng)調(diào)節(jié)因子，與Cra蛋白一起刺激LEE操縱子中的基因，從而促進(jìn)EHEC的黏附和毒力因子的注射。此外，QseC還可以激活QseF，進(jìn)而誘導(dǎo)志賀毒素的產(chǎn)生。

細(xì)菌群體感應(yīng)系統(tǒng)對(duì)宿主免疫的影響

另一方面，銅綠假單胞菌（P. aeruginosa）產(chǎn)生的 3-oxo-C12-HSL（下圖）在上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞中積極轉(zhuǎn)運(yùn)，并通過抑制編碼緊密連接蛋白(TJ)的基因表達(dá)來破壞腸壁的通透性。這導(dǎo)致occludin、tricellulin、ZO-1、ZO-3、JAM-A、E-cadherin、β-catenin的重新排列（錯(cuò)位），并阻止粘蛋白的產(chǎn)生。

這不僅使上皮細(xì)胞受到感染，還會(huì)激活粘膜免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致白細(xì)胞增加和促炎細(xì)胞因子的積累。此外，3-oxo-C12-HSL 還抑制腫瘤壞死因子 TNF-α 和 IL-12 的產(chǎn)生，導(dǎo)致 T 輔助細(xì)胞-1（Th1）反應(yīng)功能障礙，并刺激 Th2 產(chǎn)生免疫球蛋白 G1。

**抑制 Th1 和 Th2 T 淋巴細(xì)胞分化會(huì)增加細(xì)胞因子的產(chǎn)生 ，加劇氧化應(yīng)激，刺激細(xì)胞凋亡并滅活線粒體。**這些細(xì)菌間通信機(jī)制的研究，有助于我們更好地理解和預(yù)防細(xì)菌性疾病的發(fā)生。

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銅綠假單胞菌產(chǎn)生的 3-oxo-C12-HSL誘導(dǎo)各種細(xì)胞類型（包括上皮細(xì)胞）的細(xì)胞凋亡；破壞緊密連接并減少粘蛋白的產(chǎn)生。

3-oxo-C12-HSL與3-氧代-C12:2-HSL對(duì)腸壁影響相反

結(jié)構(gòu)相似的 3-oxo-C12-HSL、3-oxo-C12:2-HSL 對(duì)腸壁具有相反的作用。

3-oxo-C12:2-HSL不是破壞上皮細(xì)胞的穩(wěn)定性，而是保護(hù)緊密連接蛋白o(hù)ccludin和tricellulin以及細(xì)胞質(zhì)ZO-1免受促炎細(xì)胞因子（如干擾素-γ γ）、TNF-α和IL-8的侵害。

3-oxo-C12:2-HSL在腸道免疫細(xì)胞中的作用及對(duì)IBD的潛在影響

除了一些開創(chuàng)性研究外，3-oxo-C12:2-HSL 對(duì)人類腸道免疫細(xì)胞的影響在很大程度上仍然未知。

在診斷為IBD的患者中**，3-oxo-C12:2-HSL的濃度要低得多**。這表明 3-oxo-C12:2 HSL 在保護(hù)暴露于免疫沖擊的上皮細(xì)胞中起重要作用。需要進(jìn)一步的研究來確定 3-oxo-C12:2-HSL 是否可以用于治療 IBD。這也需要更好地了解 3-oxo-C12:2-HSL 群體猝滅、AHL 裂解和高絲氨酸內(nèi)酯（HSL）環(huán)水解所涉及的過程。

到目前為止，已在人類和其他哺乳動(dòng)物的GIT中鑒定出三種參與HSL環(huán)水解的對(duì)氧磷酶（PON1、PON2和PON3）。其中，PON2 最活躍，主要在空腸中表達(dá) 。PON1 和 PON3 在診斷為克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎患者中的表達(dá)水平較低 。

因此，這些胃腸道疾病有可能通過恢復(fù) PON1 和 PON3 水平來逆轉(zhuǎn)。需要深入研究對(duì)氧磷酶在 GIT 不同領(lǐng)域中的作用，以及它們?cè)谥委熚覆≈械目赡軕?yīng)用。

04 腸道細(xì)胞與細(xì)菌信號(hào)分子的相互作用

腸道是人體與外界環(huán)境直接接觸的重要器官，也是細(xì)菌與宿主細(xì)胞進(jìn)行密切交流的場所。除了前面提到的自身誘導(dǎo)劑-2(AI-2)和自身誘導(dǎo)劑-3(AI-3)等細(xì)菌信號(hào)分子外，腸道細(xì)胞還能感知和響應(yīng)其他細(xì)菌代謝產(chǎn)物。這些相互作用對(duì)維持腸道健康至關(guān)重要。

宿主對(duì)細(xì)菌信號(hào)的感知機(jī)制

首先，腸道細(xì)胞表達(dá)一些重要的受體，如：孕烷X受體(PXR)、過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)，這些受體能夠感知細(xì)菌代謝物，并調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞的基因表達(dá)，參與解毒、代謝和炎癥反應(yīng)的調(diào)控。

例如，PPARγ可以抑制巨噬細(xì)胞的活化，減少炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而有助于緩解炎性腸病。

細(xì)菌-宿主信號(hào)相互作用網(wǎng)絡(luò)

另一方面，細(xì)菌也能感知和利用宿主細(xì)胞的信號(hào)分子。例如，假單胞菌產(chǎn)生的PQS和HHQ信號(hào)分子，能夠與淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞相互作用，抑制宿主的先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。

作為應(yīng)對(duì)，宿主細(xì)胞則通過激活芳烴受體(AhR)來感知這些細(xì)菌信號(hào)，并啟動(dòng)有益的免疫反應(yīng)，如IL-22和IL-17的表達(dá)。

此外，枯草芽孢桿菌產(chǎn)生的CSF信號(hào)分子，能夠與腸道上皮細(xì)胞表面的OCTN2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，激活HSP-27，從而促進(jìn)腸道屏障的完整性。一旦進(jìn)入細(xì)胞，**CSF還可以作為一種"報(bào)告器"，**監(jiān)測腸道微生物群的變化。

總結(jié)下，腸道細(xì)胞與細(xì)菌之間存在復(fù)雜的信號(hào)交流網(wǎng)絡(luò)。宿主細(xì)胞通過感受細(xì)菌代謝物來調(diào)節(jié)自身的生理活動(dòng)，而細(xì)菌也能利用宿主信號(hào)分子來調(diào)控自身的行為。這種跨界的**"竊聽"行為**，體現(xiàn)了宿主-微生物之間精細(xì)的相互調(diào)控機(jī)制，對(duì)維持腸道健康至關(guān)重要。進(jìn)一步研究這些相互作用過程，有助于我們更好地理解和調(diào)控腸道微生態(tài)平衡。

PapRIV

由芽孢桿菌產(chǎn)生的 PapRIV 穿過胃腸道，盡管速度很慢，并進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，大多數(shù)肽（87%）從那里以單向方式穿過 BBB（血腦屏障）。從體外研究中可以推斷，PapRIV 激活小膠質(zhì)細(xì)胞，因此可能在腸-腦相互作用中發(fā)揮作用。

氨基酸

根據(jù)2020比利時(shí)一項(xiàng)研究，氨基酸天冬氨酸和脯氨酸在小膠質(zhì)細(xì)胞的激活中起關(guān)鍵作用。apRIV還誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子IL-6和TNFα的產(chǎn)生，增加細(xì)胞內(nèi)ROS并刺激阿米巴樣細(xì)胞的增加。丙酮丁醇梭菌（Clostridium acetobutylicum）產(chǎn)生的自體誘導(dǎo)肽（AIP）比肺炎鏈球菌產(chǎn)生的 AIP 更容易穿過（血腦屏障）。

自誘導(dǎo)肽 AIPs

自誘導(dǎo)肽(Autoinducer peptides, AIPs)是細(xì)菌用于細(xì)胞間通信的一類信號(hào)分子。它們?cè)诩?xì)菌群體感應(yīng)中起重要作用。

革蘭氏陽性菌穿過腸壁產(chǎn)生的AIPs已在Caco-2細(xì)胞的體內(nèi)研究中得到證實(shí)。該研究表明，胃腸道中葡萄球菌*(Staphylococcus)、鏈球菌（Streptococcus）、乳酸桿菌（Lactobacillus）和芽孢桿菌（Bacillus）*產(chǎn)生的AIPs對(duì)肌肉細(xì)胞具有促炎和抗炎作用。

這些屏障的穿越似乎取決于肽的結(jié)構(gòu)和大小。信號(hào)肽降解過程中產(chǎn)生的可擴(kuò)散小分子，稱為可擴(kuò)散信號(hào)因子(DSF)，也可能起到自誘導(dǎo)劑的作用。

腸道細(xì)菌產(chǎn)生的信號(hào)由腸壁中的特殊細(xì)胞記錄（下圖），導(dǎo)致身體或心理健康發(fā)生暫時(shí)或持久的變化。這些細(xì)胞通過使用模式識(shí)別受體 （PRR）區(qū)分本地（地方性）和外來、潛在致病性微生物群產(chǎn)生的信號(hào)。

AHL

細(xì)菌在生長過程中會(huì)產(chǎn)生各種化學(xué)信號(hào)分子，比如AHL(丙?；?亮氨酸同系物)。這些信號(hào)分子可以被宿主細(xì)胞感知到，并引發(fā)一些生理反應(yīng)。

比如，AHL可以增加中性粒細(xì)胞的活性，促進(jìn)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。這些變化對(duì)于組織的修復(fù)和再生非常重要。

宿主細(xì)胞有一些專****門的受體，可以識(shí)別這些細(xì)菌信號(hào)分子。其中包括Toll樣受體(TLR)和Nod樣受體(NLR)，它們可以感知細(xì)菌細(xì)胞壁的成分。還有一些G蛋白偶聯(lián)受體(GPR)，它們可以感知一些與激素相關(guān)的信號(hào)分子。

這些受體廣泛存在于腸道的免疫細(xì)胞、上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞等，在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和維護(hù)腸道屏障功能中起重要作用。

總的來說，細(xì)菌通過釋放各種化學(xué)信號(hào)分子，可以與宿主細(xì)胞進(jìn)行"對(duì)話"（下圖），影響宿主的免疫反應(yīng)和組織修復(fù)。這種細(xì)菌-宿主之間的相互作用，對(duì)于維持腸道健康非常關(guān)鍵。我們需要進(jìn)一步研究這些復(fù)雜的交互機(jī)制,以更好地理解和調(diào)控腸道微生態(tài)平衡。

doi.org/10.3390/microorganisms10101969

腸壁中的腸內(nèi)分泌細(xì)胞 （EEC） 檢測腸道細(xì)菌和微生物代謝物，并通過分泌與免疫細(xì)胞反應(yīng)的肽激素和細(xì)胞因子來做出反應(yīng)。EEC 產(chǎn)生的激素調(diào)節(jié)腸道屏障功能并與腸神經(jīng)反應(yīng)。后者通過迷走神經(jīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行交流。

芳香烴受體 AhRs

AhRs 調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和發(fā)病機(jī)制（下圖）。大量的AhR由腸上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞（如先天性淋巴細(xì)胞、上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞、TH17細(xì)胞和Treg細(xì)胞）表達(dá)，但也存在于肝臟、肺、膀胱和胎盤中。AhR 的關(guān)鍵功能之一是恢復(fù)屏障穩(wěn)態(tài)，這是 IBD 中突出的現(xiàn)象。

芳烴受體(AhR) 通路總結(jié)

doi.org/10.3390/microorganisms10101969

AhR

芳香烴受體在維護(hù)腸道健康中的關(guān)鍵作用

芳香烴受體(Aryl hydrocarbon Receptor, AhR)是一種重要的細(xì)胞內(nèi)受體蛋白，在人體內(nèi)廣泛分布，尤其集中于肝臟、腸道和免疫細(xì)胞等組織。

AhR的基本功能

AhR能夠感知和結(jié)合各種芳香烴類化合物，包括細(xì)菌代謝產(chǎn)物、環(huán)境污染物等。

當(dāng)AhR與這些化合物結(jié)合后，會(huì)進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi),調(diào)控一系列基因的表達(dá)，參與解毒代謝、免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞分化等重要生理過程。

AhR與疾病的關(guān)聯(lián)

例如，AhR可以感知細(xì)菌產(chǎn)生的PQS信號(hào)分子，并激活一些有益的免疫反應(yīng)，如促進(jìn)IL-22和IL-17的表達(dá)，增強(qiáng)腸道屏障功能，維持腸道微生態(tài)平衡。

研究發(fā)現(xiàn)，在炎癥性腸病(IBD)、代謝綜合征或乳糜瀉等疾病患者中，糞便中AhR配體的濃度較健康人明顯降低，AhR活性也相應(yīng)降低。而在艱難梭菌感染患者中，則檢測到更高的吲哚濃度。

AhR可以被多種細(xì)菌代謝產(chǎn)物激活，包括色氨酸降解產(chǎn)物(吲哚、吲哚并[3,2-B]咔唑、吲哚乙酸等)以及假單胞菌產(chǎn)生的2,4-二羥基喹啉、喹諾酮衍生物等。

這些AhR配體的濃度在炎癥性腸病、代謝綜合征和乳糜瀉患者中較健康人**有所降低，**提示AhR活性的降低可能與這些疾病的發(fā)生有關(guān)。

AhR在調(diào)節(jié)腸道屏障和免疫穩(wěn)態(tài)中的作用

AhR參與調(diào)節(jié)腸道屏障完整性、免疫穩(wěn)態(tài)、上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生和存活、炎癥反應(yīng)以及腸道菌群密度等多個(gè)關(guān)鍵過程。

通過調(diào)節(jié)緊密連接蛋白的表達(dá)、促進(jìn)IL-22和IL-10的產(chǎn)生、誘導(dǎo)抗菌肽分泌等，AhR在維持腸道健康中發(fā)揮重要作用。

在炎癥性腸病患者中，AhR水平降低，尤其是在回腸部位，可能導(dǎo)致ILC1細(xì)胞增多，進(jìn)而促進(jìn)炎癥因子IFN-γ和TNF-α的產(chǎn)生，破壞腸屏障。

AhR配體的來源與飲食影響

色氨酸是AhR配體的重要來源，但人體無法自行合成，需要從飲食中攝取。富含色氨酸的食物包括腰果、向日葵籽、奶酪、雞胸肉和煮雞蛋等。

因此，飲食中色氨酸的攝入量可能影響AhR配體的水平，進(jìn)而影響腸道健康。

05 群體感應(yīng)可以用于控制微生物感染嗎？

耐藥菌與群體淬滅技術(shù)的興起

五年前，世界衛(wèi)生組織公布了一份對(duì)目前使用的抗****菌劑最具耐藥性的病原菌清單。下列物種在名單上名列前茅：

• 鮑曼不動(dòng)桿菌（Acinetobacter baumannii）
• 銅綠假單胞菌（P. aeruginosa）
• 對(duì)碳青霉烯類耐藥的腸桿菌
• 產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)

這促使許多科學(xué)家研究使用抗QS療法（稱為群體淬滅（quorum quenching，QQ）來預(yù)防或控制細(xì)菌感染的可能性。近年來，許多已發(fā)表的文章報(bào)道了有希望的結(jié)果，表明與抗生素共同處理時(shí)，可以降低微生物的致病性并且更容易根除。

2020年，天津大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，可以利用QS信號(hào)分子丙?；?亮氨酸同系物(AHL)來控制革蘭氏陰性細(xì)菌引起的感染。這種方法的關(guān)鍵是要破壞QS對(duì)細(xì)菌毒力基因表達(dá)的調(diào)控作用。

群體淬滅的應(yīng)用效果與風(fēng)險(xiǎn)

當(dāng)應(yīng)用群體淬滅時(shí)，粘膜相關(guān)病原體減少了約60%，主要是梭菌屬*（Clostridium）。盡管從感染管理的角度來看很有希望，但這種劇烈的變化可能導(dǎo)致促炎性疾病的發(fā)展，如囊性纖維化、硬化癥和IBD，以及腸球菌（Enterococcus）和艱難梭菌（C. difficile）*細(xì)胞數(shù)量的增加。

也許最令人擔(dān)憂的是，在luxS QS系統(tǒng)功能失調(diào)或缺失的細(xì)菌中，細(xì)胞聚集和生物膜形成增加的證據(jù)，如幽門螺桿菌、霍亂弧菌*(Vibrio cholerae)、放線菌集聚桿菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans)、胸膜肺炎放線桿菌(Actinobacillus pleuropneumoniae)、副豬嗜血桿菌(Haemophilus parasuis)、金黃色葡萄球菌(S. aureus)、表皮鏈球菌(S. epidermidis)、變形鏈球菌(Streptococcus mutans)、糞腸球菌(Enterococcus faecalis)、蠟樣芽孢桿菌(Bacillus cereus)。美羅培南和左氧氟沙星刺激鮑曼不動(dòng)桿菌(A. baumannii)*外排泵的表達(dá)，促進(jìn)AHL的釋放，導(dǎo)致QS介導(dǎo)的生物膜形成增加。

群體淬滅技術(shù)的局限性與挑戰(zhàn)

實(shí)際應(yīng)用中也存在一些挑戰(zhàn)。有研究報(bào)告，使用群體淬滅方法治療銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌感染的效果有限，特別是在生物膜相關(guān)感染中。這可能是因?yàn)?strong>QQ會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌群落結(jié)構(gòu)的劇烈變化，反而促進(jìn)了一些致病菌的生長，如艱難梭菌等。

此外，一些細(xì)菌在缺失LuxS等QS系統(tǒng)時(shí)，反而表現(xiàn)出更強(qiáng)的細(xì)胞聚集和生物膜形成能力，這可能導(dǎo)致難以根除的持久性感染。一些抗生素如美羅培南和左氧氟沙星，也可能通過刺激細(xì)菌外排泵表達(dá)，促進(jìn)AHL釋放，增強(qiáng)QS介導(dǎo)的生物膜形成。

因此，單純使用群體淬滅技術(shù)可能并不能完全**解決細(xì)菌感染問題。**研究人員建議，在使用群體淬滅療法時(shí)，還需要結(jié)合具體的細(xì)菌感染情況，評(píng)估其與抗生素聯(lián)合使用的效果。

此外，細(xì)菌也可能通過一些機(jī)制，如外排泵基因突變，對(duì)群體淬滅療法產(chǎn)生耐藥性。這可能導(dǎo)致難以根治的持久性感染。

06 群體感應(yīng)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心理健康的影響

群體感應(yīng)分子對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響研究不足。幾種QS peptides（群體感應(yīng)肽分子，QSP）可通過腸粘膜擴(kuò)散并進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，從那里它們可以穿透血腦屏障（BBB）?；谶@些發(fā)現(xiàn)，QSP 可能在腸道微生物組和大腦之間的交流中發(fā)揮關(guān)鍵作用。如果是這種情況，QSP 可能會(huì)影響神經(jīng)發(fā)育并引發(fā)神經(jīng)退行性疾病。需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)。

金黃色葡萄球菌外毒素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響

金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的外毒素激活轉(zhuǎn)錄因子輔助基因調(diào)節(jié)因子(Agr)A，該調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá)，包括毒力因子、成孔毒素(PFT) 和細(xì)菌蛋白酶。這些毒素會(huì)增加細(xì)胞內(nèi)的鈣水平，導(dǎo)致感覺神經(jīng)元的激活。

金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的一種毒素叫做PSMS，它能特異性地結(jié)合到宿主細(xì)胞表面的一種受體叫做FPR(甲酰肽受體樣蛋白)。

FPR與另外兩種受體b-防御素和MRGPRX2(mas相關(guān)G蛋白偶聯(lián)受體X2)的配體有結(jié)構(gòu)相似性。這表明，MRGPRX2可能也參與了PSMS引起的皮膚過敏等癥狀。

此外，FPR在腸道感覺神經(jīng)節(jié)和背根神經(jīng)節(jié)中有廣泛表達(dá)，并與腸-腦軸(GBA)中涉及群體感應(yīng)依賴性通路有關(guān)。

此外，金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的毒素叫做α-溶血素(Hla)，它也能通過增加細(xì)胞內(nèi)鈣的轉(zhuǎn)移來激活神經(jīng)元。與PSMS相比，Hla在細(xì)胞膜中形成的孔更小、破壞性也更小。

總之，腸道病原菌類似于金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的這些毒素，通過作用于宿主細(xì)胞表面的不同受體，如FPR和MRGPRX2，從而引起神經(jīng)元的激活，導(dǎo)致疼痛、過敏等癥狀。這些毒素在腸-腦軸通信中也可能發(fā)揮重要作用。

根據(jù)英國和澳大利亞聯(lián)合的一項(xiàng)研究結(jié)果表明：與PSMS相比，Hla在細(xì)胞膜中產(chǎn)生更小、破壞性更小的孔。作者還觀察到了 Adam10 的表達(dá)，Adam10 是一種在感覺神經(jīng)元中產(chǎn)生的膜結(jié)合金屬蛋白酶，Hla 與該酶結(jié)合。外毒素在腸腦軸通信中的重要性尚不清楚。

然而，由于金黃色葡萄球菌*（S. aureus）***與腸易激綜合征和食物有關(guān)，**這些QS分子有可能直接調(diào)節(jié)腸-腦通訊和腸道反射。

上面這篇研究在6種不同的神經(jīng)元細(xì)胞系上篩選了85個(gè)群體感應(yīng)肽，發(fā)現(xiàn)了22個(gè)可能對(duì)腸腦軸有影響的肽。其中，4 個(gè)肽誘導(dǎo)神經(jīng)突生長，2 個(gè)肽抑制神經(jīng)生長因子（NGF）誘導(dǎo)的神經(jīng)突生長，8 個(gè)肽誘導(dǎo)人 SH-SY5Y 神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的神經(jīng)突生長。2 個(gè)肽殺死 SH-SY5Y 細(xì)胞，6 個(gè)肽誘導(dǎo) IL-6 表達(dá)或一氧化氮（NO）產(chǎn)生。

細(xì)胞壁成分在腸腦軸中的作用

已經(jīng)發(fā)表了幾篇關(guān)于**細(xì)胞壁成分（如脂多糖、多糖和肽聚糖）**在神經(jīng)元激活和腸腦軸中的作用的報(bào)道。細(xì)胞壁成分還誘導(dǎo)神經(jīng)肽、ATP 和細(xì)胞因子的釋放。短鏈脂肪酸、色氨酸、微量胺和外毒素也具有神經(jīng)調(diào)節(jié)劑特性。

5-羥色胺和組胺刺激神經(jīng)末梢附近的肥大細(xì)胞。

阿爾茨海默病(AD)、自閉癥譜系障礙(ASD)、多發(fā)性硬化癥(MS)、帕金森病(PD) 和肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)等神經(jīng)元疾病與功能失調(diào)的小膠質(zhì)細(xì)胞有關(guān)。

將患有注意力缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)、阿爾茨海默病和帕金森病的人類糞便移植到小鼠身上，激活了大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞，并加劇了認(rèn)知和身體損傷。

這些發(fā)現(xiàn)以及更多證據(jù)表明微生物群失調(diào)與神經(jīng)發(fā)育、**神經(jīng)退行性和精神疾病（如自閉癥譜系障礙、精神分裂癥、阿爾茨海默病、重度抑郁癥和帕金森病)之間存在明確聯(lián)系**，促使研究人員更仔細(xì)地研究腸腦軸。

有關(guān)腸道細(xì)菌和神經(jīng)遞質(zhì)的更多信息，讀者可關(guān)注谷禾健康以往其他分享文章。

07 結(jié) 語

胃腸道特殊的環(huán)境下生存著海量的細(xì)菌微生物，因此它們已經(jīng)開發(fā)出與宿主細(xì)胞交流的機(jī)制也就不足為奇了。

一些群體感應(yīng)分子是屬特異性的，但少數(shù)被革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌使用。Epi 和 NE 等激素以及某些碳水化合物（例如巖藻糖和 EA）激活細(xì)菌中的特定受體，進(jìn)而觸發(fā)細(xì)胞質(zhì)中的傳感器以調(diào)節(jié)基因表達(dá)。

在健康的胃腸道中，這些信號(hào)分子對(duì)于維持穩(wěn)態(tài)狀態(tài)很重要。一些 QS 分子，如 3-oxo-C12：2-HSL，保護(hù)緊密連接蛋白，在治療腸漏綜合征中可能很重要。

一些 QS 分子刺激腫瘤生長并與特定癌癥的發(fā)展密切相關(guān)，而另一些則與神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。穿透血腦屏障（BBB）的 QSP 構(gòu)成了一個(gè)值得更多研究的領(lǐng)域，特別是因?yàn)槟c道微生物組越來越被認(rèn)為是神經(jīng)精神病學(xué)的關(guān)鍵參與者。

通過更深入地了解腸道細(xì)菌產(chǎn)生的不同 QS 系統(tǒng)，未來可能能夠開發(fā)可用于診斷神經(jīng)和精神疾病的生物標(biāo)志物，例如焦慮和抑郁、MDD、精神分裂癥、雙相情感障礙、自閉癥和強(qiáng)迫癥。

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