2021年6月份，我們分享過一篇“全面認識——肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae) ”的文章，當時也是發(fā)現該菌在腸道的人群檢****出率較高，基于想全面了解該菌，我們查閱整理了很多資料，包括統(tǒng)計了谷禾健康數據庫中肺炎克雷伯菌的檢出率等，向大家介紹了關于該菌的基本知識，人群分布，感染的癥狀，分類及來源，傳播和易感因素，診斷方法以及治療及預防。

本文我們要介紹的產氣克雷伯菌(Klebsiella aerogenes)，是肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae) 的近源菌種，該菌是最近更名的，原來是叫產氣腸桿菌。

革蘭氏陰性菌的腸桿菌科(Enterobacterales)最初分為三個屬：埃希氏菌屬(Escherichia)、氣桿菌屬(Aerobacter)、克雷伯氏菌屬(Klebsiella)；其中氣桿菌屬包括A. aerogenes 和陰溝腸桿菌(A. cloacae)。

到 1960 年，Aerobacter 已被重新命名為腸桿菌屬（Enterobacter）。最近，基于全基因組序列的比較細菌系統(tǒng)發(fā)育學表明，產氣腸桿菌(E.aerogenes)與肺炎克雷伯菌*(K.pneumoniae)*的親緣關系比與腸桿菌屬的關系更密切。因此，以前稱為產氣腸桿菌的細菌更名為產氣克雷伯菌(K.aerogenes)。

使用平均核苷酸同一性（ANI）將腸桿菌屬的其余成員分為 22 個不同的系統(tǒng)發(fā)育組。這 22 個系統(tǒng)發(fā)育組統(tǒng)稱為陰溝腸桿菌復合體（Ecc）。盡管細菌比較基因組學已經證明產氣克雷伯菌****和 Ecc 屬于不同的系統(tǒng)發(fā)育組，但這些遺傳差異的臨床影響尚不清楚。

本文簡單介紹和認識下產氣克雷伯菌(K. aerogens) 的作為機會病原體的一些發(fā)現，其他著重分享一個有意思的研究結果，即腸道產氣克雷伯菌產生高組胺，誘發(fā)IBS患者腹痛的證據，原因和干預建議。

01 關于產氣克雷伯菌

K. aerogens

基本特征與臨床意義

產氣克雷伯菌(K.aerogens)，屬于腸桿菌科，是一種兼性革蘭陰性厭氧菌。它廣泛分布于環(huán)境中，存在于人體胃腸道中，也是醫(yī)院常見的機會性病原體。當宿主免疫系統(tǒng)****受損或腸粘膜受損時，可能導致呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)或泌尿生殖系統(tǒng)感染。

近年來，盡管關于大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的致病性和耐藥性的報道越來越多，但關于產氣克雷伯菌的報道很少。 既往關于該細菌的臨床報告主要為呼吸道、胃腸道、泌尿道和血液感染。與其他腸桿菌科物種相比，產氣克雷伯菌更容易導致患者感染性休克甚至死亡。

致病機制與毒力因子

與其他腸桿菌科病原體一樣，克雷伯菌的毒力和耐藥性很復雜，并受多種因素影響。產生的毒力因子和耐藥基因可能因感染部位而異。

克雷伯菌產生的粘附素有助于其進入宿主細胞，細胞表面的莢膜多糖和脂多糖幫助細菌從吞噬作用中逃脫，而毒素或其他細胞外成分則引起粘膜損傷并通過循環(huán)傳播。

耐藥性與治療策略

近年來，由于抗生素的過度使用，越來越多的克雷伯菌種出現了多藥耐藥性。不斷有報道稱，這種新興病原體的爆發(fā)頻率很高，其中一些與高死亡率有關，在世界各地的不同臨床環(huán)境中，例如新生兒、老年和重癥監(jiān)護病房。

根據藥敏試驗結果表明，產氣克雷伯菌分離株是對碳青霉烯類的非耐藥細菌，對作為抗感染治療的美羅培南特別敏感。此外，分離的產氣克雷伯菌在亞胺培南中處于中間位置。然而，他們被發(fā)現對青霉素耐藥，例如氨芐西林和阿莫西林。

一般克雷伯菌相關感染發(fā)展迅速，導致多器官衰竭甚至死亡，容易出現耐藥菌株。因此，應盡早選擇有效的抗生素，并確定劑量和療程，以盡量****減少副作用的發(fā)生。

02 產氣克雷伯氏菌產生組胺****誘發(fā)IBS患者腹痛

本文主要的分享是基于基于目前發(fā)表于科學轉化醫(yī)學《Science Translational Medicine》上的一項有趣的研究，結合谷禾腸道菌群的檢測實踐檢驗綜合分享。

先說該研究的主要結論：

1. 發(fā)現腸道細菌生產的組胺，可以誘發(fā)一部分 IBS 患者的腹痛

2. 確定了產氣克雷伯氏菌是腸道組胺的主要產生者

組胺可以由許多細菌分泌，但到現在，導致腸道中組胺過量產生的特定微生物一直是個謎。

組胺是免疫細胞釋放并參與局部免疫反應的化合物。它也是已知的疼痛介質。近年來，組胺與腸易激綜合征（IBS）的關系越來越密切。人們還認為，“組胺不耐受”的各種癥狀特征可能是由于腸道中組胺分泌過多，壓倒了身體分解和代謝組胺的能力。

在本文中，谷禾將帶大家了解這些新發(fā)現并討論其影響。首先，簡單介紹一下背景知識，解釋一下這項最新研究的動機。

一般低 FODMAP 飲食可減少 IBS 患者的尿液組胺。

低 FODMAP 飲食長期以來一直被認為能夠幫助緩解 IBS 患者的癥狀。然而，這些碳水化合物加重腸道癥狀的確切機制尚不清楚。

2017 年，加拿大麥克馬斯特大學的一組研究人員隨機分配 IBS 患者食用低或高 FODMAP 飲食。飲食干預后，測量了尿液中的各種代謝物，發(fā)現，大約 1/3 的 IBS 患者在基線時尿組胺水平較高，而在低 FODMAP 飲食后，尿組胺水平降低了 8 倍。

飲食–微生物群相互作用導致腸道敏感性增加

基于他們最新研究的這些發(fā)現，研究人員將一名尿組胺含量高的 IBS 患者，一名尿組胺含量低的 IBS 患者，一名健康的對照受試者的腸道微生物群移植到三組獨立的無菌小鼠中。

經過一段時間的定植期后，讓微生物群在小鼠中扎根，它們進一步將每組小鼠一分為二，以接受低或高可發(fā)酵碳水化合物飲食。

結果發(fā)現只有用高尿組胺的 IBS 患者的微生物群定植并喂食高可發(fā)酵碳水化合物飲食的小鼠組增加了腸道敏感性。

產氣克雷伯菌是IBS患者的主要組胺產生者

然后，研究人員回去更仔細地分析供體的糞便。尿組胺含量高的 IBS 患者的腸道微生物組產生組胺明顯更多。他們著手確定哪些微生物可能是罪魁禍首。

研究人員總共分離了 164 種不同的腸道微生物，并測試了它們產生組胺的能力。

作者報告說：

在尿組胺水平高的 IBS 患者中，產氣克雷伯菌是主要的組胺產生者。事實上， 產氣菌產生的組胺比任何其他細菌分離物多 100 倍。

在 IBS 患者和低尿組胺患者中，屎腸球菌(*Enterococcus faecium)*和糞腸球菌(*Enterococcus faecalis)*是組胺的主要產生者。

但該論文沒有包括測試的細菌及其產生組胺的能力的完整列表。例如，以前的研究強調Morganellamorganii、Raoultella planticola、 Raoultella ornithinolytica是腸道組胺的潛在生產者，但在結果或討論中沒有提到這種微生物。

過敏反應的重要介質——組胺與免疫及腸道疾病

在選擇測試的微生物時，其他組胺生產者（也許是那些不太容易培養(yǎng)的）也完全有可能被遺漏。盡管如此，產氣克雷伯菌(K.aerogenes) 在 IBS 患者的三個不同隊列中含量很高，并且在低 FODMAP 飲食中減少。此外，用產氣克雷伯菌定植的無菌小鼠產生的組胺是用另一種克雷伯氏菌定植的小鼠的 77 倍。

pH值很重要：為什么結腸酸度必不可少？

產氣克雷伯菌是如何產生組胺的呢？查閱發(fā)現該菌使用一種稱為組胺脫羧酶(HDC)的酶。HDC酶將組氨酸（飲食中的一種必需氨基酸）轉化為組胺。（谷禾以前文章可以關注看下）

由于以前的研究發(fā)現這種酶的活性受 pH 值的影響，研究人員決定測試產氣克雷伯菌產生的組胺是否取決于環(huán)境的酸度。

產氣克雷伯菌在pH值為7.0時產生最多的組胺，而在pH值低于6.0或高于8.0時幾乎沒有組胺。

應該這是關鍵，因為結腸的 pH 值在 5.5 到 7.5 之間，具體取決于發(fā)酵水平。pH 值處于此范圍的下限通常與更好的預防癥狀有關。換句話說，降低結腸的 pH 值（增加其酸度）可能是減少產氣克雷伯菌產生腸道組胺的一種方法。

乳酸桿菌：一種防止克雷伯氏菌的方法

結腸 pH 值的主要決定因素之一是乳酸水平。當研究人員查看“人源化”小鼠的腸道樣本時，他們發(fā)現從尿組胺含量高的 IBS 患者那里獲得微生物群的小鼠的乳酸水平要低得多。與此同時，乳酸桿菌等產****乳酸菌的水平較低。

為了進一步檢查這種關系，研究人員培養(yǎng)了有或沒有乳酸桿菌混合物的產氣克雷伯菌。正如預期的那樣，乳酸桿菌減少了組胺的產生，該實驗室還在小鼠模型中證實了這些結果。

但本研究中使用的兩種乳酸桿菌沒有得到很好的表征。第一種是動物乳桿菌(L.animalis) 或鼠乳桿菌(L.murinus)的菌株，而第二種與嗜酸乳桿菌 (L.acidophilus) 和乳酸乳桿菌(L.lactis) 的關系更密切。

盡管如此，這表明一些乳酸桿菌可以調節(jié)產氣克雷伯菌產生組胺，很可能是通過產生乳酸，從而降低pH值和組胺脫羧酶的活性。

但是要注意，許多乳酸桿菌對于有組胺不耐受或肥大細胞活化癥狀的人來說可能也是有問題的。稍后會詳細介紹。

到目前為止，我們一直在談論結腸中的克雷伯氏菌活動。但是小腸中的克雷伯氏菌呢？

小腸中的克雷伯氏菌

雖然一般小腸通常不會含有太多克雷伯氏菌，但至少有一項研究表明，克雷伯氏菌在有胃腸道癥狀的個體的十二指腸（小腸的上三分之一）中更為普遍，且它們可以破壞整體小腸微生物群結構。

初步證據表明，其中一些克雷伯氏菌可能起源于口腔。換句話說，**唾液可能成為克雷伯氏菌持續(xù)傳播到腸道的儲存庫，**如果腸道環(huán)境允許，它們有機會將在那里蓬勃發(fā)展。

小腸部分的酸性也比結腸低得多?；啬c（小腸最遠端的部分）的 pH 值高達 7.4-7.8，這個水平可以支持產氣克雷伯菌產生組胺。

也許小腸中產氣克雷伯菌的機會性過度生長可能導致總體高水平的組胺。

細菌組胺將肥大細胞吸引到腸道

研究人員再次轉向小鼠，以確定細菌組胺如何引起內臟疼痛。

他們發(fā)現細菌組胺通過組胺H4 受體發(fā)出信號，**激活肥大細胞并將其吸引到結腸。**這些肥大細胞貢獻了更多的組胺和其他疼痛信號分子，觸發(fā)腸道中的神經細胞并引起腹痛（詳細可以看谷禾以前關于組胺的文章）。

過敏反應的重要介質——組胺與免疫及腸道疾病

因此，阻斷 H4 受體可能代表了一種減輕高組胺患者癥狀的策略。這將防止肥大細胞募集到結腸和宿主產生額外的組胺。

03 組胺高相關IBS的檢測與干預措施

如何檢測細菌性組胺相關 IBS？

說到這，大家最感興趣的應該如何知道你是否屬于 IBS 患者的特定亞群呢？雖然需要更多的研究來準確定義此類 IBS 的特征，但指標可能包括：

• 尿組胺水平高。 這一般通過 24 小時尿液組胺測試來測量。
• 在基于測序的腸道菌群檢測中產氣克雷伯菌的高豐度。還有上面提到的潛在高組胺生產者。
• 肥大細胞活化、“組胺不耐受”或對 FODMAP 敏感的其他癥狀。此外，關注是否有其他肥大細胞活化的癥狀，如果有屬于這部分IBS患者。

有哪些干預措施？

以下我們整理了一些可能對患有這一特定 IBS 的人有幫助的潛在干預措施建議。（注意：此信息不應被視為醫(yī)療建議）。

低 FODMAP 飲食：低可發(fā)酵低聚糖、雙糖、單糖和多元醇(FODMAP) 的飲食可以迅速降低腸道組胺水平，減少產氣克雷伯菌的豐度，并暫時緩解腹痛。

恢復腸道酸度：較低的 pH 值被證明可以顯著減少產氣克雷伯菌產生的組胺。

以下可能對增加腸道酸度最有效，但組胺敏感個體可能無法耐受；僅在耐受性良好的情況下使用：

• 乳酸桿菌 – 大多數乳酸桿菌會產生一些乳酸，并會降低腸道的 pH 值。對于那些對組胺敏感的人，植物乳桿菌 299v 已在 IBS的臨床試驗中顯示出益處，并且對組胺敏感的人可能更容易耐受。
• 醋 – 醋是 5% 的乙酸，在動物模型中已被證明可以降低結腸 pH 值。
• 乳酸發(fā)酵食品 – 傳統(tǒng)發(fā)酵的乳制品和蔬菜含有大量的乳酸桿菌、乳酸和其他有機酸，可以降低腸道 pH 值。

組胺敏感個體可能耐受性更好的其他干預措施：

• 丁酸鹽：SCFA 水平是決定結腸 pH 值的關鍵因素。補充丁酸鹽可能有助于促進酸度，并具有抑制肥大細胞活化的額外好處。
• 甜菜堿鹽酸鹽：當膳食組氨酸存在時，補充它可能有助于降低膳食周圍胃和小腸的pH 值。
• 減少結腸轉運時間：更快的轉運時間與更酸性的腸道 pH 值有關。鎂和維生素 C 都可以加快運輸時間，也有助于支持組胺周轉。
• 減少腸道氧：產氣菌是腸桿菌科的一員，可以利用氧氣。這意味著減少氧有助于減少產氣克雷伯菌的豐度。
• PPAR-γ激活草藥水飛薊素和姜黃素也是有效的肥大細胞穩(wěn)定劑。注：水飛薊素(Silymarin)是一種從奶薊草(又稱水飛薊)中提取的天然活性成分，還被被譽為"天然的保肝藥。姜黃素(Curcumin)是從姜黃中提取的一種天然色素和活性成分，具有鮮黃色。根據報道具有抗炎、抗氧化，護肝和抗癌等作用。
• 限時進食：產氣克雷伯菌已被證明具有晝夜節(jié)律，并且在褪黑激素存在下增殖得更快。這表明使飲食與晝夜節(jié)律相一致（即不要在深夜進食），甚至限時進食窗口可能會有所幫助。
• 低組胺飲食： 雖然關于“低組胺飲食”的研究比較少，但減少組氨酸（HDC 酶的底物）的飲食來源會減少產氣克雷伯菌產生組胺，這似乎是合理的。
• 槲 皮 素：槲皮素是一種天然組胺4 受體拮抗劑，可能有助于抵消細菌組胺對腸道肥大細胞積累的影響，從而減少腸道超敏反應。

總 結 和 要 點

1）腸道微生物群是組胺的重要來源：雖然傳統(tǒng)上肥大細胞被認為是組胺的主要來源，但研究結果表明腸道微生物群是一個重要的來源。

2）產氣克雷伯菌(Klebsiella aerogenes， K. aerogenes) 是 IBS 患者組胺升高的主要生產菌。產氣克雷伯菌可以在腸道中**募集和激活肥大細胞，導致腹痛，**也可能參與以高組胺水平為特征的其他疾病，但需要更多的研究。

3）對于一部分組胺水平較高的腸易激綜合征(IBS)患者來說，通過靶向治療降低體內產氣克雷伯菌的水平，可能會帶來臨床癥狀的改善。 產氣菌或抑制組胺信號傳導：將產氣克雷伯菌或具有類似 HDC 活性的細菌鑒定為腸道中組胺的來源，可以指導飲食推薦、微生物群定向療法或在患有慢性腹痛的 IBS 患者中使用H4 受體拮抗劑。

本文內容僅供學習和交流目的，不構成任何形式的醫(yī)療建議。

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