白塞病性葡萄膜炎精準(zhǔn)治療有了新思路

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院主任醫(yī)師蘇文如團隊、賈仁兵團隊合作，首次揭示了中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NETs）與Th17細(xì)胞間形成的正反饋環(huán)路在白塞病性葡萄膜炎（BU）進展中的核心作用，為BU的精準(zhǔn)治療提供了新思路。相關(guān)研究近日發(fā)表于《尖端科學(xué)》。

BU是白塞?。˙D）最常見的致盲性眼部并發(fā)癥，若未及時干預(yù)，持續(xù)性炎癥可繼發(fā)白內(nèi)障、繼發(fā)性青光眼及不可逆性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮，最終可能導(dǎo)致患者的視力嚴(yán)重受損甚至完全失明。及時有效的診斷和治療對于保護患者的視力、提高生活質(zhì)量至關(guān)重要，但目前對于BU的治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)。

近年研究發(fā)現(xiàn)，NETs在自身免疫性疾病的發(fā)病機制中占據(jù)重要地位，其形成依賴于肽酰精氨酸脫亞胺酶4（PADI4）介導(dǎo)的組蛋白瓜氨酸化修飾，該過程通過誘導(dǎo)染色質(zhì)解聚、核膜破裂及胞質(zhì)內(nèi)容物釋放，最終導(dǎo)致程序性細(xì)胞死亡（NETosis）。

研究團隊對10對年齡與性別匹配的活動性BU患者與健康對照組（HC）的血清進行檢測，并從多維度證實了BU患者中性粒細(xì)胞的NETs生成亢進現(xiàn)象。研究團隊進一步鑒定得到4個中性粒細(xì)胞亞群，且發(fā)現(xiàn)BU患者中性粒細(xì)胞NETs生成能力增強。

PADI4抑制劑GSK484通過抑制組蛋白瓜氨酸化阻斷NETosis。研究團隊構(gòu)建了自身免疫性葡萄膜炎（EAU）模型，并設(shè)置GSK484干預(yù)組與對照組。系列分析結(jié)果顯示，清除NETs可通過抑制Th1/Th17分化顯著緩解EAU眼底炎癥。NETs通過促進Th17分化增強其致病性，而Th17分泌的IL-17A進一步招募中性粒細(xì)胞并觸發(fā)NETs生成，形成NETs-Th17正反饋環(huán)路。

值得一提的是，研究人員利用單細(xì)胞測序技術(shù)篩選出6個核心基因，其中，CD44是NETs與Th17互作的關(guān)鍵分子。NETs通過上調(diào)CD44調(diào)控Th17分化，促進IL-17A分泌并驅(qū)動NETs-CD44-IL-17A病理正反饋環(huán)路。同時，此項研究也進一步支持了NETs與Th17細(xì)胞在炎癥局部微環(huán)境中的直接交互作用。

NETs-CD44-IL-17A正反饋循環(huán)驅(qū)動白塞病葡萄膜炎中Th17介導(dǎo)的炎癥。圖片由研究團隊提供

研究團隊表示，未來將在深化分子機制、探索臨床轉(zhuǎn)化、挖掘生物標(biāo)志物等方面開展研究，以期推動BU治療從非特異性免疫抑制向基于病理環(huán)路的精準(zhǔn)干預(yù)轉(zhuǎn)變。