葡萄球菌(Staphylococcus)屬于厚壁菌門，是一類革蘭氏陽性球菌，因常呈葡萄串狀聚集而得名。已經(jīng)鑒定出大約89種葡萄球菌及亞種。金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)為該菌屬的模式菌種。

葡萄球菌是兼性厭氧菌，但在有氧條件下生****長更快、更豐富，金黃色葡萄球菌亞種和解糖葡萄球菌厭氧除外。

它們可在18°C至40°C、pH4.5~9.8范圍內(nèi)生長，最適溫度37°C，最適pH7.4。葡萄球菌可以在高鹽(15%氯化鈉)和高膽汁濃度(40%膽汁)的環(huán)境中生存，展現(xiàn)出強大的適應性。

葡萄球菌分布非常廣泛，普遍存在于人類和其他溫血動物皮膚、皮膚腺體和粘膜上。但也能在腸道和會陰區(qū)域定植。根據(jù)谷禾數(shù)據(jù)庫和相關文獻統(tǒng)計，葡萄球菌腸道定植的發(fā)生率約為20%。過量的葡萄球菌定植于腸道會導致腸道菌群平衡受到破壞，另外由于其具有產(chǎn)毒素的能力，還可能引發(fā)腸道炎癥、并影響腸道屏障功能。

葡萄球菌以呼吸作用或發(fā)酵為主，利用碳水化合物或氨基酸作為碳源和能量來源。大多數(shù)菌種發(fā)酵葡萄糖的主要產(chǎn)物是乳酸，而在有氧條件下則產(chǎn)生乙酸和CO2。

大多數(shù)葡萄球菌為非致病菌，少數(shù)可導致疾病，一般為凝固酶陽性葡萄球菌，例如金黃色葡萄球菌，是最常見的化膿性球菌，是醫(yī)院交叉感染的重要來源。因為它能夠產(chǎn)生一種稱為凝固酶的物質；當分泌時，凝固酶會導致血液凝結，從而使細菌能夠在組織中持續(xù)存在并導致膿腫的發(fā)展。是導致一系列感染的原因，從輕微的皮膚刺激到肺炎和敗血癥等危及生命的疾病。

但有一些葡萄球菌也可作為共生菌生活在人體體表或是腸道，了解葡萄球菌的獨特****結構特征、分布、****致病機制及耐藥性等對其在人類健康與疾病中的作用至關重要。讓我們一起深入認識它。

認識葡萄球菌

? 發(fā)現(xiàn)歷史

葡萄球菌(Staphylococcus)是柯赫(1878年)、巴斯德(1880年)和奧格斯頓(1881年)從膿液中發(fā)現(xiàn)的，由F. J. Rosenbach于1884年首次純培養(yǎng)并詳細研究。

從金黃色葡萄球菌的細胞壁分離出的蛋白質A可與免疫球蛋白(主要為IgG)進行特異性結合，這是于1959年發(fā)現(xiàn)的，現(xiàn)已被應用于各種免疫反應。

? 細胞形態(tài)

葡萄球菌(Staphylococcus)屬于厚壁菌門下的芽孢桿菌目-葡萄球菌科，是一類革蘭氏陽性球菌，因常呈葡萄串狀聚集而得名。

葡萄球菌細胞呈球形，直徑為0.5-1.5μm，單獨出現(xiàn)、成對出現(xiàn)、以四分體形式出現(xiàn)或以短鏈形式出現(xiàn)(3-4個細胞)，其特征是在多個平面分裂形成不規(guī)則的葡萄狀簇。

注：這種簇狀結構將葡萄球菌與鏈球菌區(qū)分開來，鏈球菌通常呈鏈狀生長。

金黃色葡萄球菌10000倍放大倍率下的圖像

圖源：lecturio

葡萄球菌不具備鞭毛或纖毛，因此通常是不運動的，也不形成內(nèi)生孢子。但葡萄球菌具有厚的、富含肽聚糖的細胞壁，肽聚糖層為細胞提供結構支持，并在維持細胞形狀和完整性方面起著重要作用。

固體瓊脂上的葡萄球菌菌落通常是圓形、光滑且略微凸起的。顏色可以從白色或奶油色到金黃色不等，具體取決于菌株。

來源：britannica

特別注意，一些葡萄球菌可能會產(chǎn)生圍繞細胞壁的多糖保護層，這種細胞外涂層可以保護細菌免受宿主免疫防御，并與毒力增加有關。

? 生長代謝

葡萄球菌是兼性厭氧菌，但在有氧條件下生****長更快、更豐富，金黃色葡萄球菌亞種和解糖葡萄球菌厭氧除外。

它們可在18°C至40°C、pH4.5~9.8范圍內(nèi)生長，最適溫度37°C，最適pH7.4。因此人體的環(huán)境非常適宜其定植。此外，葡萄球菌可以在高鹽(15%氯化鈉)和高膽汁濃度(40%膽汁)的環(huán)境中生存，展現(xiàn)出強大的適應性。

一些種類以呼吸作用或發(fā)酵為主，利用碳水化合物或氨基酸作為碳源和能量來源。大多數(shù)菌種發(fā)酵葡萄糖的主要產(chǎn)物是乳酸，而在有氧條件下則產(chǎn)生乙酸和CO2。過氧化氫酶也呈陽性。

營養(yǎng)需求是可變的。大多數(shù)物種需要有機氮源，即某些氨基酸和B族維生素。其他的可以在(NH4)2SO4作為底物氮的唯一來源條件下生長。某些物種可能需要尿嘧啶或可發(fā)酵的碳源進行厭氧生長。

注：金黃色葡萄球菌能夠產(chǎn)生類胡蘿卜素，使得菌落呈現(xiàn)從深橙色到淺黃色的特征。此外，它們產(chǎn)生接觸酶，并且能夠分解各種蛋白質和脂質，如血紅蛋白、纖維蛋白、卵白、酪朊、明膠以及脂類，釋放出脂肪酸。

? 分類

據(jù)報道，已經(jīng)鑒定出大約89種葡萄球菌和亞種。金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)為該菌屬的模式菌種。

? 凝固酶陽性葡萄球菌

根據(jù)其血漿凝固酶活性一般可分為兩類：凝固酶陽性葡萄球菌和皮膚上常見的凝固酶陰性葡萄球菌。例如金黃色葡萄球菌是一種致病性的物種，屬于凝固酶陽性組。此外，凝固酶檢測呈陽性的葡萄球菌屬物種還包括中間葡萄球菌(S.intermedius)、S.delphini、S.schleiferi subsp和S.hyicus。

注：血漿凝固酶是能使含有枸椽酸鈉或肝素抗凝劑的人或兔血漿發(fā)生凝固的酶類物質，致病菌株多能產(chǎn)生，常作為鑒別葡萄球菌有無致病性的重要標志。

對人類具有重要意義的金黃色葡萄球菌是傷口感染、癤子和其他人類皮膚感染的主要病原體，是食物中毒的最常見原因之一。金黃色葡萄球菌還會導致腦膜炎、肺炎、尿路感染和乳腺炎。此外，局部葡萄球菌感染可導致中毒性休克綜合征，這是一種與毒素從感染部位釋放到血液中有關的疾病。

中間葡萄球菌(S.intermedius)是一種狗的機會性病原體，可引起外耳道炎、膿皮病、膿腫、生殖道感染、乳腺炎和化膿性傷口。

S.hyicus被認為是豬感染性滲出性表皮炎和感染性多關節(jié)炎、牛和馬皮膚病變、家禽和牛骨髓炎的病原體，偶爾與牛的乳腺炎有關。

? 凝固酶陰性葡萄球菌

其他葡萄球菌基本都是凝固酶陰性，凝固酶陰性葡萄球菌是人體菌群****的重要組成部分。

在凝固酶陰性葡萄球菌中，表皮葡萄球菌(S.epidermidis)是與院內(nèi)疾病最相關的物種，表皮葡萄球菌是一種輕微的病原體，在抵抗力較低的人群中具有致病性。近年來發(fā)現(xiàn)表皮葡萄球菌與菌血癥、自體和人工瓣膜心內(nèi)膜炎、骨髓炎、膿性關節(jié)炎、縱隔炎、永久性起搏器感染、血管移植物、腦脊液分流、假體、骨科和泌尿關節(jié)以及泌尿道感染(包括尿道炎和腎盂腎炎)有關。

其他凝固酶陰性物種可能也與人類和動物的感染有關。溶血葡萄球菌(S.haemolyticus)與自體瓣膜心內(nèi)膜炎、膿毒癥、腹膜炎和尿路感染有關，有時與傷口、骨骼和關節(jié)感染有關。

S.caprae已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了感染性心內(nèi)膜炎、菌血癥和尿路感染的病例。

除此之外，其他葡萄球菌見附錄。

葡萄球菌種型菌株關系樹

DOI: 10.1002/9781118960608.gbm00569.

? 葡萄球菌的分布

? 人和動物來源

葡萄球菌物種普遍存在于人類和其他溫血動物皮膚、皮膚腺體和粘膜上。它們可能在皮膚上作為常駐細菌或瞬態(tài)細菌被發(fā)現(xiàn)。

注：常駐細菌是宿主固有的，并主要通過已有細菌的繁殖來增加數(shù)量。瞬態(tài)細菌來源于外源，主要存在于暴露的皮膚上，很容易被洗掉。

金黃色葡萄球菌可以在許多靈長類動物中發(fā)現(xiàn)，盡管偶爾也可以在不同的家畜或鳥類身上發(fā)現(xiàn)。在人類中，金黃色葡萄球菌偏愛于鼻腔前部，尤其是在成人中，約30%的人類鼻子和其他粘膜中存在金黃色葡萄球菌。

表皮葡萄球菌是人類皮膚上最常見和持久存在的葡萄球菌。它廣泛分布于體表，在前鼻孔、腋窩、腹股溝、會陰區(qū)和趾蹼等濕潤且營養(yǎng)豐富部位數(shù)量最多。偶爾也可在家畜等其他宿主上發(fā)現(xiàn)，可能源自人類傳播。

人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)也普遍存在于人體皮膚上。在大汗腺較多的皮膚部位(如腋窩、腹股溝和會陰區(qū))，其種群大小通常次于表皮葡萄球菌。它比其他物種更能成功定居于四肢等干燥皮膚區(qū)域。

溶血葡萄球菌與人葡萄球菌有許多共同的棲息地，但通常發(fā)現(xiàn)的較少，有些個體可能攜帶大量溶血葡萄球菌。

頭葡萄球菌(Staphylococcus capitis)在青春期后大量繁殖于人類頭皮，并存在于成人前額、面部、眉毛和外耳道等部位。耳葡萄球菌(Staphylococcus auricularis)是成人外耳道的主要菌種之一，對該生態(tài)位有強烈偏好。

從家禽和山羊中分離出了Staphylococcus arlettae，從馬中分離出了Staphylococcus equorum，從家禽中分離出了Staphylococcus gallinarum。

中間葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)是家養(yǎng)狗中存在的主要種類；貓葡萄球菌(Staphylococcus felis)是家貓的主要種類之一；

豬葡萄球菌(Staphylococcus hyicus)和產(chǎn)色葡萄球菌(Staphylococcus chromogenes)主要存在于豬、牛和馬等家養(yǎng)有蹄類動物身上。Staphylococcus lentus已從家養(yǎng)綿羊****和山羊中大量分離出來，偶爾來自其他家畜，是兔唾液中存在的細菌。

? 環(huán)境和食物來源

葡萄球菌零星地從各種環(huán)境來源中分離出來，如土壤、沙灘、海水、淡水、植物表面和飼料、肉類、乳制品，以及炊具、器具、家具、衣服、地毯、紙幣的表面，以及各種居住地區(qū)的灰塵和空氣。

金黃色葡萄球菌已被證實是食物中毒的主要病原體。其他葡萄球菌可能參與某些發(fā)酵食品的生產(chǎn)。

發(fā)酵肉中的葡萄球菌主要是肉葡萄球菌(Staphylococcus carnosus)，50多年來，肉葡萄球菌一直被單獨使用或與乳酸菌聯(lián)合使用，作為生產(chǎn)發(fā)酵香腸的發(fā)酵劑。在干香腸的成熟過程中，肉葡萄球菌發(fā)揮了幾種理想的功能。

從醬油醪中分離到調料葡萄球菌(Staphylococcus condimenti)；以及從表面成熟的奶酪中提取到Staphylococcus fleurettii，從發(fā)酵蝦和魚中提取到的Staphylococcus piscifermentans。

金黃色葡萄球菌和木糖葡萄球菌(Staphylococcus xylosus)可以在僅含無機氮源的環(huán)境中生長，因此可能比其他葡萄球菌分布更廣泛。這些物種已從沙灘、天然水域、沼澤草和植物產(chǎn)品中分離出來。

? 基因組信息

葡萄球菌基因組大小約為2-3 Mbp。目前已完全測序八種菌株(七種金黃色葡萄球菌和一種表皮葡萄球菌)，其基因組大小分別為2.82-2.9Mbp和2.5Mbp。

兩種菌株均含有1個質粒和3個致病島。將引起急性感染的金黃色葡萄球菌N315的基因組與引起慢性感染的表皮葡萄球菌RP62A的基因組進行比較。

與金黃色葡萄球菌相比，表皮葡萄球菌毒力基因較少

在金黃色葡萄球菌N315的125個毒力基因中，僅22個(18%)在表皮葡萄球菌RP62A中有同源基因，反映了兩者致病潛力的差異。這解釋了為何金黃色葡萄球菌是侵襲性病原體，而表皮葡萄球菌則相對無害。

在金黃色葡萄球菌的40個毒素基因中，表皮葡萄球菌僅有3個同源基因。這與表皮葡萄球菌毒素產(chǎn)生減少的觀察結果一致，也與其感染嚴重程度較低相符。此外，與金黃色葡萄球菌相比，表皮葡萄球菌的外泌酶和粘附素等毒力因子數(shù)量也明顯減少。

? 危害與致病性

雖然大部分葡萄球菌可以在人體共存，但一些葡萄球菌物種對人體具有危害，其中最具代表性的是金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。

? 葡萄球菌可能產(chǎn)生毒素

葡萄球菌，尤其是金黃色葡萄球菌，會產(chǎn)生多種毒素，導致其致病性。這些毒素會在感染宿主時引起一系列癥狀和疾病。葡萄球菌毒素包括：

**α-毒素：**這種溶細胞毒素會損害細胞膜，并可能導致各種宿主細胞(如紅細胞和白細胞)以及感染部位的其他細胞裂解(破裂)。它還可能導致組織破壞。

**β-毒素：**β-毒素是一種影響細胞膜的鞘磷脂酶。它在紅細胞的破壞中發(fā)揮作用，并可能導致膿腫的形成。

**δ-毒素：**δ-毒素是一種小的疏水性肽，可在宿主細胞膜上形成孔。它會損害紅細胞并導致細胞裂解。

γ-毒素：γ毒素是一種溶血素，可損害紅細胞并促進感染擴散。

**去角質毒素：**金黃色葡萄球菌會產(chǎn)生剝落毒素，在葡萄球菌燙傷皮膚綜合征等情況下會導致水泡和皮膚脫皮。這些毒素會破壞表皮的完整性。

**腸毒素：**葡萄球菌腸毒素(SEs)`是導致食物中毒的原因。當它們在受污染的食物中產(chǎn)生并攝入時，它們會導致惡心、嘔吐、腹瀉和腹部絞痛等癥狀。

**中毒性休克綜合征毒素(TSST-1)：**這種毒素與中毒性休克綜合征(TSS)有關，可導致快速而嚴重的疾病，并伴有高燒、皮疹、低血壓和器官衰竭等癥狀。

**殺白細胞素(PVL)：**PVL是一種針對白細胞的毒素，可導致金黃色葡萄球菌引起的皮膚和軟組織感染的嚴重程度。

**葡萄球菌超抗原：**這些毒素通過激活大量T細胞來刺激夸張的免疫反應。它們是葡萄球菌感染中一些強烈炎癥的原因。

? 葡萄球菌的致病種及其危害

金黃色葡萄球菌是多種感染的罪魁禍首。在20世紀50年代末和60年代初，金黃色葡萄球菌作為住院患者的一種醫(yī)院病原菌，引起了相當大的發(fā)病率和死亡率。

該物種引起的主要人類感染包括局部皮膚感染(癤、癰、膿皰瘡)、中毒性表皮壞死松解(燙傷皮膚綜合征)、肺炎、骨髓炎、急性心內(nèi)膜炎、心肌炎、心包炎、小腸結腸炎、乳腺炎、膀胱炎、前列腺炎、宮頸炎、腦炎、腦膜炎、菌血癥、敗血癥、中毒性休克綜合征，以及肌肉、皮膚、泌尿生殖道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和各種腹內(nèi)器官的膿腫。此外，葡萄球菌腸毒素與食物中毒有關。

注：金黃色葡萄球菌也能在多種其他哺乳動物和鳥類中產(chǎn)生感染。我們會在后文詳細介紹金黃色葡萄球菌的致病過程和機制。

中間葡萄球菌是犬的一種嚴重機會致病菌，可引起外耳炎、膿腫、生殖道感染、乳腺炎和膿性傷口感染。Staphylococcus hyicus被認為是豬的感染性滲出性表皮炎(油豬病)和膿毒性多發(fā)性關節(jié)炎、牛和馬的皮膚病變、家禽和牛骨髓炎的病原體，偶爾與牛的乳腺炎有關。Staphylococcus delphini與海豚的化膿性皮膚病變有關。

盡管凝固酶陰性葡萄球菌是人體正常菌群的組成部分，但過去二十年來，其在醫(yī)院感染中越來越多的被發(fā)現(xiàn)。這類感染的增加與假體和留置裝置的廣泛使用以及免疫功能低下患者數(shù)量的增長密切相關。

在凝固酶陰性葡萄球菌中，表皮葡萄球菌是最常與疾病相關的物種。它似乎具有最大的致病潛力和適應多樣性。該物種涉及菌血癥、原生和人工瓣膜心內(nèi)膜炎、骨髓炎、化膿性關節(jié)炎、持續(xù)動態(tài)透析期間的腹膜炎、永久性起搏器感染、血管移植、腦脊液分流、假關節(jié)和各種骨科裝置，以及包括尿道炎和腎盂腎炎在內(nèi)的尿路感染。

最近發(fā)表了關于表皮葡萄球菌和其他凝固酶陰性物種引起的人類感染綜述。醫(yī)院內(nèi)的耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)菌株在20世紀80年代成為一個嚴重的臨床問題，特別是在植入人工心臟瓣膜或接受其他形式心臟手術的患者中。表皮葡萄球菌有時也與牛的乳腺炎有關。

一些其他凝血酶陰性的葡萄球菌也可能與人類或動物的感染有關。溶血葡萄球菌是人類臨床感染中常見的，它與先天性瓣膜心內(nèi)膜炎、敗血癥、腹膜炎和尿路感染有關，偶爾與傷口、骨和關節(jié)感染有關。

Staphylococcus caprae與感染性心內(nèi)膜炎、菌血癥和尿路感染病例有關。Staphylococcus lugdunensis與天然和人工瓣膜心內(nèi)膜炎、敗血癥、腦膿腫、慢性骨關節(jié)炎以及軟組織、骨、腹膜液和導管感染有關，尤其是在患有基礎疾病的患者中。

Staphylococcus schleiferi與人骨膜炎、菌血癥、傷口感染以及與顱骨引流管和頸靜脈導管相關的感染有關。腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)是人類尿路感染中一種重要的機會性病原體，尤其是在年輕、性活躍的女性中。它被認為是這些患者中第二常見的尿路感染原因，如急性膀胱炎或腎盂腎炎。該物種偶爾也會從傷口感染和敗血癥中分離出來。

? 耐藥性

葡萄球菌對各種抗生素的敏感性或耐藥性，可能因菌株而異，并且由于耐藥菌株的出現(xiàn)，可能會隨著時間的推移而變化。以下是金黃色葡萄球菌抗生素敏感性的概述：

? 一部分菌株耐甲氧西林

一些金黃色葡萄球菌菌株對甲氧西林和其他β-內(nèi)酰胺類抗生素敏感，包括青霉素和頭孢菌素。它們通?？梢杂靡幌盗锌股刂委?，例如萘夫西林、苯唑西林和萬古霉素。

但耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)菌株已對甲氧西林和許多其他β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性。它們通常對多種抗生素具有耐藥性，因此難以治療。MRSA菌株通常對萬古霉素、利奈唑胺、達托霉素等抗生素和頭孢洛林等較新藥物敏感。

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)菌株出現(xiàn)于20世紀80年代，是醫(yī)院的一個主要臨床和流行病學問題。

? 一部分菌株耐萬古霉素

金黃色葡萄球菌已顯示出對多種抗生素產(chǎn)生耐藥性的顯著能力，部分原因是獲得耐藥基因和存在可移動遺傳元件，例如質粒。

一些金黃色葡萄球菌菌株對萬古霉素的敏感性降低，萬古霉素是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的關鍵抗生素。在極少數(shù)情況下，報道了萬古霉素-中間金黃色葡萄球菌(VISA)和耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(VRSA)菌株，使治療更具挑戰(zhàn)性。

除了β-內(nèi)酰胺類和萬古霉素耐藥外，一些金黃色葡萄球菌菌株還對其他類別的抗生素產(chǎn)生了耐藥性，例如大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和氨基糖苷類抗生素。這導致了多重耐藥金黃色葡萄球菌菌株的出現(xiàn)。

下面通過葡萄球菌屬中的典型和最引人重視的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，來說明葡萄球菌對人體存在的危害和可能的益處，有助于更深刻地認識葡萄球菌。

致病性——金黃色葡萄球菌

金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)是最臭名昭著、分布最廣的細菌****性病原體之一，每年在全球范圍內(nèi)造成難以估計的皮膚感染，以及可能數(shù)十萬至數(shù)百萬例更嚴重的侵襲性感染。

它還是肺炎和其他呼吸道感染、手術部位、假體關節(jié)、心血管感染以及院內(nèi)菌血癥的主要病原體。

其他金黃色葡萄球菌感染，如中重度皮膚感染，包括癤、膿腫和傷口感染，通常不會危及生命，但可能伴有明顯的發(fā)病率和疼痛。由于發(fā)病頻率高，它們構成了相當大的公共衛(wèi)生負擔。最后，金黃色葡萄球菌也與特應性皮炎的發(fā)展有關。

注：2012年的一項綜述估計，金黃色葡萄球菌菌血癥的發(fā)病率為每年20至50例/10萬人，其中10%至30%的患者將死于感染。在2017年的一項最新研究中，據(jù)報道，美國每年因金黃色葡萄球菌菌血癥死亡的人數(shù)為2萬人。金黃色葡萄球菌菌血癥導致的死亡人數(shù)比獲得性免疫缺陷綜合征(艾滋病)、結核病和病毒性肝炎加起來造成的死亡人數(shù)還要多。

? 感染的來源

金黃色葡萄球菌感染通常源于無癥狀定植，或更罕見地通過污染物或他人傳播，尤其在醫(yī)院中。鼻孔是其主要定植部位，除腸道外，金黃色葡萄球菌也可定植于多種皮膚部位。

? 通過破損皮膚感染

金黃色葡萄球菌感染依賴于細菌突破上皮屏障。例如，皮膚感染可由輕微劃傷發(fā)展并可能變?yōu)?strong>侵襲性。此外，金黃色葡萄球菌可通過α毒素激活含金屬蛋白酶結構域的蛋白10(ADAM10)，裂解E-鈣粘蛋白，破壞粘附連接并損害肌動蛋白細胞骨架。

α毒素在金黃色葡萄球菌感染中的作用

doi: 10.1080/21505594.2021.1878688.

? 通過醫(yī)療器械感染

留置醫(yī)療器械的污染是醫(yī)院中常見的感染途徑。其主要機制是金黃色葡萄球菌可在器械插入后迅速粘附于塑料材料及其基質分子上，并形成生物膜。

? 通過食物攝入

食物中毒是急性金黃色葡萄球菌感染的一種特殊情況，由攝入含葡萄球菌腸毒素(SE)的受污染食物引起。SE屬于超抗原毒素，可非特異性激活T細胞，導致多克隆T細胞活化和大量細胞因子釋放，引發(fā)過度免疫反應。腸道金黃色葡萄球菌定植可能是其擴散至其他上皮部位的儲存庫，與其他感染形式存在一定關聯(lián)。

最后，金黃色葡萄球菌還可作為機會性病原體，利用其他病原體或易感因素引發(fā)感染。例如，在流感等病毒感染導致的肺部感染中，繼發(fā)性金黃色葡萄球菌感染常成為最終致死原因。

? 感染的過程

金黃色葡萄球菌全身感染通常始于細菌突破皮膚屏障或從留置醫(yī)療器械上的生物膜傳播。在血液中，細菌可通過溶細胞毒素攻擊并消除中性粒細胞，或在其中存活以實現(xiàn)全身分布。

經(jīng)過肝臟時，細菌需面對庫普弗細胞(Kupffer cell)的吞噬作用，這一階段是全身感染的關鍵階段。一旦存活，細菌可通過血流進一步擴散，依靠MSCRAMM表面蛋白附著并侵入組織細胞。

膿腫的形成受多種細菌因子影響，包括特定表面蛋白、毒素和外酶。

金黃色葡萄球菌的全身感染

doi: 10.1080/21505594.2021.1878688.

? 避免吞噬細胞的殺傷

金黃色葡萄球菌會通過許多機制避免被中性粒細胞消除，包括：

1）抑制中性粒細胞從血流外滲到組織中、中性粒細胞活化和趨化性；

2）通過聚集、保護性表面結構和生物膜形成抑制吞噬作用；

3）抑制調理素作用；

4）抑制中性粒細胞殺傷機制；

5）通過溶細胞毒素直接消除中性粒細胞或觸發(fā)細胞凋亡。

? 感染的惡化

一旦形成膿腫，除了大量白細胞浸潤外，細菌增殖也隨之而來。此外，高細菌密度意味著營養(yǎng)物質變得稀缺。金黃色葡萄球菌會產(chǎn)生一系列溶細胞素，可以裂解細胞和酶以消化釋放的營養(yǎng)大分子。

除了殺白細胞素對白細胞的溶細胞特性外，一些金黃色葡萄球菌溶細胞素協(xié)同作用，實現(xiàn)極強的溶血。

雙面性——表皮葡萄球菌

表皮葡萄球菌(S.epidermidis)是迄今為止研究最多的凝固酶陰性葡萄球菌(CoNS)成員。表皮葡萄球菌可從所有皮膚微環(huán)境中分離，包括干燥、濕潤、皮脂腺和足部。

一項宏基因組學研究顯示，不同皮膚微環(huán)境和個體間的健康皮膚表皮葡萄球菌分離株具有高度的時空多樣性。這些群落在高選擇壓力下，通過質粒和噬菌體多次水平基因轉移，適應并維持其特定的皮膚生態(tài)位。

★ 表皮葡萄球菌的多樣性非常重要

表皮葡萄球菌菌株水平多樣性及其對整體皮膚健康影響的一個機制例子是輔助基因調節(jié)(agr)群體感應系統(tǒng)。

表皮葡萄球菌的agr調控著一小部分潛在毒力因子的產(chǎn)生，如蛋白酶、脂肪酶和免疫調節(jié)酚溶性調節(jié)素(psm)，而agr系統(tǒng)的保留對于皮膚定植是必要的。重要的是，每個表皮葡萄球菌菌株都是單一的agr型。雖然大多數(shù)個體主要由單一表皮葡萄球菌agr型定殖，但在特定皮膚部位的非顯性agr型的小亞群也很常見。

某些表皮葡萄球菌agr類型以及其他凝固酶陰性葡萄球菌物種可以產(chǎn)生抑制非同源的表皮葡萄球菌agr信號傳導的小肽。這一觀察結果表明，agr異質性與總凝固酶陰性葡萄球菌多樣性可能是促進穩(wěn)態(tài)的重要因素。

由于agr活性受細菌密度控制，皮膚上表皮葡萄球菌的絕對數(shù)量低也可能導致穩(wěn)態(tài)條件下agr活性低。

? 表皮葡萄球菌皮膚定植的益處

表皮葡萄球菌及其作為有益皮膚共生菌的作用受到了廣泛關注。

? 激活先天免疫通路，增強抗菌作用

一些表皮葡萄球菌激活了人類角質形成細胞中不同的先天免疫信號通路，以增強抗菌肽(AMP)介導的對金黃色葡萄球菌的殺傷作用，盡管這種增強所必需的分泌因子尚未闡明。

表皮葡萄球菌酚溶性調節(jié)蛋白(PSM)是一種小的、兩性的α-螺旋肽，在正常表皮和毛囊中大量產(chǎn)生。PSM與宿主AMPs協(xié)同作用，增強病原菌化膿性鏈球菌的殺傷作用。

? 減輕炎癥反應

一些表皮葡萄球菌菌株還可以抑制金黃色葡萄球菌誘導的中性粒細胞募集和促炎細胞因子的產(chǎn)生，這可能對更嚴重的皮膚感染有潛在的保護作用。

在小鼠皮膚損傷模型中，表皮葡萄球菌脂質膽酸和脂肽LP78都通過toll樣受體(TLR)-3依賴機制減輕炎癥反應，加速傷口愈合。

? 有助于適應性免疫的發(fā)育和啟動

除了調節(jié)對皮膚感染或損傷的先天免疫反應外，表皮葡萄球菌的定植還有助于適應性免疫系統(tǒng)的發(fā)育和啟動。對共生小鼠的研究表明，表皮葡萄球菌的皮膚定植對于效應T細胞的發(fā)育和功能，以及粘膜相關不變T細胞(MAIT細胞)的早期定位和啟動是必要的。

注：MAIT細胞是介導宿主-共生串擾不同模式的非經(jīng)典皮膚免疫信號傳導的重要組成部分。

皮膚也是最大的效應T細胞亞群庫之一，人們越來越認識到這些組織識別淋巴細胞和表皮葡萄球菌等定植體之間串擾的深度和復雜性。

綜上所述，表皮葡萄球菌在啟動先天和適應性防御病原體和促進體內(nèi)平衡方面無疑是重要的。未來可能會揭示其他凝固酶陰性葡萄球菌，與表皮葡萄球菌一起，對皮膚發(fā)育和健康的共同作用。

? 表皮葡萄球菌的潛在危害

雖然被廣泛認為是一種豐富的皮膚共生體，但新出現(xiàn)的證據(jù)表明，表皮葡萄球菌特定菌株在皮膚上的定植實際上可能在某些條件下對宿主有害。完整的皮膚對病原體和共生生物都是一個強大的屏障，但是通過基因突變或物理破壞這種屏障，可以極大地改變表皮葡萄球菌的行為，從良性到致病性。

doi.org/10.1371/journal.ppat.1009026

? 表皮葡萄球菌只有在皮膚完整時具有抗菌能力

表皮葡萄球菌預處理的小鼠皮膚只有在屏障完好無損時才對金黃色葡萄球菌的攻擊有抵抗力，而在細菌接種前被物理破壞時則沒有。

? 可能加劇特應性皮炎

在特應性皮炎(AD)中，患者通常在病灶部位高度定植金黃色葡萄球菌，這種細菌“繁殖”與疾病嚴重程度呈正相關。縱向宏基因組學研究表明，一些AD患者在病變部位可以被表皮葡萄球菌而不是金黃色葡萄球菌高度定植。據(jù)推測，這種生長可能同樣與疾病嚴重程度相關；然而，關于表皮葡萄球菌介導的AD屏障惡化的機制基礎的研究很少。

最近，半胱氨酸蛋白酶EcpA被確定為表皮葡萄球菌誘導的特應性皮炎****屏障降解的關鍵介質。EcpA存在于所有表皮葡萄球菌菌株中，但似乎僅由一個亞群表達。EcpA降解多種皮膚屏障成分，包括LL-37和粘粒素-1，并在AD小鼠模型中顯著增加炎癥和屏障功能障礙。

最后，表皮葡萄球菌形成生物膜的傾向也可能加劇特應性皮炎**(AD)，因為在AD病變部位的一些汗腺中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌**的炎癥生物膜群落。

? 惡化內(nèi)瑟頓綜合征

除了特應性皮炎，表皮葡萄球菌的過度擴張和EcpA的產(chǎn)生也與內(nèi)瑟頓綜合征(NS)的惡化有關，內(nèi)瑟頓綜合征是一種皮膚疾病，以絲氨酸蛋白酶活性高水平為特征，由spink5基因突變引起。

重要的是，EcpA的產(chǎn)生受表皮葡萄球菌agr群體感應系統(tǒng)的調節(jié)。這表明表皮葡萄球菌可能通過生態(tài)失調和agr信號去抑制加重特應性皮炎和內(nèi)瑟頓綜合征，其中抑制型表皮葡萄球菌或共生菌的減少是關鍵因素。

在這兩種皮膚病中，EcpA和其他毒力因子的表達增強，再加上遺傳或環(huán)境屏障的破壞，將為表皮葡萄球菌的擴張和惡化提供理想的環(huán)境。

拓展：葡萄球菌的其他物種

除了金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌外，還存在一些可能致病的葡萄球菌物種或是一些可以在人體共生的葡萄球菌。

1

溶血葡萄球菌

溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)是人類皮膚微生物群的組成部分。它已成為醫(yī)院感染的一個重要原因，在醫(yī)院和醫(yī)務人員中普遍存在。

與其他凝固酶陰性葡萄球菌相比，溶血葡萄球菌分離株，特別是那些導致醫(yī)院獲得性感染的葡萄球菌，表現(xiàn)出更高水平的抗生素耐藥性。大量證據(jù)表明，溶血葡萄球菌具有將耐藥基因傳播給其他葡萄球菌的能力。

它在免疫功能低下的人群中尤其普遍，并與嚴重感染有關，包括腦膜炎、心內(nèi)膜炎、假體關節(jié)感染、菌血癥、敗血癥、腹膜炎和中耳炎。

建立生物膜的能力是致病性溶血葡萄球菌分離株的一個顯著特征，溶血葡萄球菌分泌多種促進細菌粘附和侵襲的因子，以及生物膜的形成，如腸毒素、溶血素和纖維連接蛋白結合蛋白。

2

沃氏葡萄球菌

沃氏葡萄球菌(Staphylococcus warneri)是一種凝固酶陰性的機會致病菌，已知可引起多種感染，特別是在留置醫(yī)療器械的患者中。

沃氏葡萄球菌是皮膚菌群的成分，特別集中在頭部，頸部，手臂和大腿。作為一種機會致病菌，沃氏葡萄球菌的重要性正在上升。

從這些感染中分離的大多數(shù)沃氏葡萄球菌菌株對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥。其毒力與粘附素、酶、細胞外毒素、莢膜、鐵攝取系統(tǒng)、毒力調節(jié)因子、生物膜形成及侵入和損傷上皮細胞的能力有關。目前尚無法完全解析其致病機制，包括逃避宿主免疫系統(tǒng)并持續(xù)存在的策略。

3

頭葡萄球菌

頭葡萄球菌(Staphylococcus capitis)于1975年首次從人體皮膚中分離出來。在特定菌株中發(fā)現(xiàn)的蛋白質對生物膜的形成、粘附性和毒力至關重要。

一項研究發(fā)現(xiàn)，頭葡萄球菌TE8菌株含有14種促進粘附的粘附素，從而促進其在人體皮膚上的定植。根據(jù)另一項研究，在從患者胃中分離出的所有凝固酶陰性葡萄球菌中，S.capitis分離株表現(xiàn)出最強的尿素酶活性。它們建立生物膜的能力是S.capitis物種的主要致病因素。

4

人葡萄球菌

人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)是凝固酶陰性葡萄球菌中第三大常見病原體，可在新生兒和免****疫抑制的成人血液中引起機會性感染。近年來，由人葡萄球菌引起的菌血癥、敗血癥、眼內(nèi)炎和心內(nèi)膜炎的報告病例數(shù)量顯著增加。

人葡萄球菌對多種抗菌劑具有耐藥性，給治療帶來挑戰(zhàn)。其耐藥性源于獲得mecA基因，該基因通過改變青霉素結合蛋白，降低了對青霉素等β-內(nèi)酰胺類抗生素的親和力。此外還發(fā)現(xiàn)了耐甲氧西林人型葡萄球菌(MRSHo)的出現(xiàn)。

盡管對幾種抗生素具有耐藥性，人葡萄球菌仍然對包括頭孢他林、四環(huán)素、氨基糖苷類、頭孢菌素、糖肽類和脂糖肽類(如萬古霉素)，以及其他抗菌劑如達托霉素的治療敏感。

葡萄球菌屬還有幾十種，在此就不一一列舉了。

附錄：其他葡萄球菌

Staphylococcus agnetis

Staphylococcus argensis

Staphylococcus argenteus

Staphylococcus arlettae

Staphylococcus aureus

Staphylococcus auricularis

Staphylococcus capitis

Staphylococcus caprae

Staphylococcus carnosus

Staphylococcus chromogenes

Staphylococcus cohnii

Staphylococcus condimenti

Staphylococcus delphini

Staphylococcus devriesei

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus equorum

Staphylococcus faecalis

Staphylococcus felis

Staphylococcus fleurettii

Staphylococcus gallinarum

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Staphylococcus hyicus

Staphylococcus intermedius

Staphylococcus kloosii

Staphylococcus leei

Staphylococcus lentus

Staphylococcus lugdunensis

Staphylococcus lutrae

Staphylococcus lyticans

Staphylococcus massiliensis

Staphylococcus microti

Staphylococcus muscae

Staphylococcus nepalensis

Staphylococcus pasteuri

Staphylococcus petrasii

Staphylococcus pettenkoferi

Staphylococcus piscifermentans

Staphylococcus pseudintermedius

Staphylococcus pseudolugdunensis

Staphylococcus rostri

Staphylococcus saccharolyticus

Staphylococcus saprophyticus

Staphylococcus schleiferi

Staphylococcus schweitzeri

Staphylococcus sciuri

Staphylococcus simiae

Staphylococcus simulans

Staphylococcus sp.

Staphylococcus sp. 3348O2

Staphylococcus sp. C9I2

Staphylococcus sp. WB18-16

Staphylococcus sp.C10c

Staphylococcus sp.FZ-6

Staphylococcus stepanovicii

Staphylococcus succinus

Staphylococcus vitulinus

Staphylococcus warneri

Staphylococcus xylosus

environmental samples

unclassified Staphylococcus

主要參考文獻

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