藥理學(xué)是研究藥物與機(jī)體間相互作用規(guī)律及其藥物作用機(jī)制的一門科學(xué),主要包括藥效動力學(xué)和藥代動力學(xué)兩個方面。前者是闡明藥物對機(jī)體的作用和作用原理,后者闡明藥物在體內(nèi)吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄等過程,及藥物效應(yīng)和血藥濃度隨時間消長的規(guī)律。1
任務(wù)
藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)是要為闡明藥物作用及作用機(jī)制、改善藥物質(zhì)量、提高藥物療效、防治不良反應(yīng)提供理論依據(jù);研究開發(fā)新藥、發(fā)現(xiàn)藥物新用途并為探索細(xì)胞生理生化及病理過程提供實驗資料。藥理學(xué)的方法是實驗性的,即在嚴(yán)格控制的條件下觀察藥物對機(jī)體或其組成部分的作用規(guī)律并分析其客觀作用原理。近年來逐漸發(fā)展而設(shè)立的臨床藥理學(xué)是以臨床病人為研究和服務(wù)對象的應(yīng)用科學(xué),其任務(wù)是將藥理學(xué)基本理論轉(zhuǎn)化為臨床用藥技術(shù), 即將藥理效應(yīng)轉(zhuǎn)化為實際療效,是基礎(chǔ)藥理學(xué)的后繼部分。學(xué)習(xí)藥理學(xué)的主要目的是要理解藥物有什么作用、作用機(jī)制及如何充分發(fā)揮其臨床療效,要理論聯(lián)系實際了解藥物在發(fā)揮療效過程中的因果關(guān)系。藥理學(xué)三大任務(wù),或者是三大范疇:
第一,藥理是醫(yī)學(xué)院校必修的一門課,指導(dǎo)臨床用藥。
第二,評價藥物療效以及在經(jīng)濟(jì)上面和其他方面有些什么不同。
第三,藥理學(xué)是生命科學(xué)的重要組成部分。
這里面有兩個方面:
一方面藥物通常除了指導(dǎo)臨床用藥,還有工具藥,進(jìn)一步用于研究,對學(xué)術(shù)發(fā)展有極大的推動作用;
另一方面藥物研究本身就是生命科學(xué)重要的部分。這一點(diǎn)我想從諾貝爾獲得者的比例來講,諾貝爾獲得者在藥理學(xué)或者是藥物獲得者占30%以上,這就說明藥理學(xué)在生命科學(xué)中重要地位。比如說五十年代、九十年代等藥理的發(fā)現(xiàn),這些對人類都有極大的提高,同時對科學(xué)有極大的發(fā)展。
研究內(nèi)容
藥理學(xué)是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué),醫(yī)學(xué)與藥學(xué)之間的橋梁學(xué)科。在藥理學(xué)科學(xué)的理論指導(dǎo)下進(jìn)行臨床實踐,在實驗研究的基礎(chǔ)上豐富藥理學(xué)理論。藥物的研究和應(yīng)用除了要尊重科學(xué)規(guī)律,還要依照法律、法規(guī)和相關(guān)指導(dǎo)原則的規(guī)定,以保障人們的生命健康。
藥理學(xué)研究的內(nèi)容包括:
1、藥物效應(yīng)動力學(xué)(pharmacodynamics):簡稱藥效學(xué)。研究藥物對機(jī)體的作用,包括藥物的作用和效應(yīng)、作用機(jī)制及臨床應(yīng)用等。
2、藥物代謝動力學(xué)(pharmacokinetics):簡稱藥動學(xué)。研究藥物在機(jī)體的作用下所發(fā)生的變化及其規(guī)律,包括藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程,特別是血藥濃度隨時間變化的規(guī)律、影響藥物療效的因素等。2
發(fā)展簡史
早期經(jīng)驗積累
公元一世紀(jì)的《神農(nóng)本草經(jīng)》,收載藥物365種。
唐代的《新修本草》,是我國第一部藥典,收載藥物884種。
明朝李時珍的《本草綱目》,是一科學(xué)巨著,歷時27載,全書190萬字、共52卷、收載藥物1892種、方劑11000多條、插圖1160幅。全世界廣為傳播,是藥物發(fā)展史上的光輝一頁。
相關(guān)學(xué)科發(fā)展
天然藥物活性成分的提?。喝鐔岱?、奎寧、阿托品、依米丁、士的寧、可卡因等。化學(xué)、生理學(xué)的進(jìn)展促成了藥理學(xué)的誕生,R.Buchheim創(chuàng)建了藥理學(xué)學(xué)科,成為全世界第一位藥理學(xué)教授。|
藥理學(xué)與相關(guān)學(xué)科相互滲透,彼此借鑒和促進(jìn),已衍生出許多分支學(xué)科。
發(fā)展史
遠(yuǎn)古時代人們?yōu)榱松鎻纳罱?jīng)驗中得知某些天然物質(zhì)可以治療疾病與傷痛,這是藥物的源始。這些實踐經(jīng)驗有不少流傳至今,例如飲酒止痛、大黃導(dǎo)瀉、楝實祛蟲、柳皮退熱等。以后在宗教迷信與邪惡斗爭及封建君王尋求享樂與長壽中藥物也有所發(fā)展。但更多的是將民間醫(yī)藥實踐經(jīng)驗的累積和流傳集成本草,這在我國及埃及、希臘、印度等均有記載,例如在公元一世紀(jì)前后我國的《神農(nóng)本草經(jīng)》及埃及的《埃伯斯醫(yī)藥籍》(Ebers’Papyrus)等。明朝
李時珍的《本草綱目》(1596)在藥物發(fā)展史上有巨大貢獻(xiàn),是我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的經(jīng)典著作,全書共52卷,約190萬字,收載藥物1892種,插圖1160幀,藥方11000余條,是現(xiàn)今研究中藥的必讀書籍,在國際上有七種文字譯本流傳。在西歐文藝復(fù)興時期(十四世紀(jì)開始)后,人們的思維開始擺脫宗教束縛,認(rèn)為事各有因,只要客觀觀察都可以認(rèn)識。瑞士醫(yī)生Paracelsus(1493-1541)批判了古希臘醫(yī)生Galen惡液質(zhì)唯心學(xué)說,結(jié)束了醫(yī)學(xué)史上1500余年的黑暗時代。后來英國解剖學(xué)家W.Harvey (1578-1657)發(fā)現(xiàn)了血液循環(huán),開創(chuàng)了實驗藥理學(xué)新紀(jì)元。
人們生活水平提高要求更多更好的新藥,藥物科學(xué)的發(fā)展為新藥開發(fā)提供了理論基礎(chǔ)和技術(shù)條件,市場經(jīng)濟(jì)競爭也促進(jìn)了新藥快速發(fā)展。美國食品與藥物管理局(FDA)近十年來每年批準(zhǔn)上市的新藥都在20種以上。我國近年來引進(jìn)新藥品種很多,但需要加快創(chuàng)新。新藥開發(fā)是一個非常嚴(yán)格而復(fù)雜的過程,各藥雖然不盡相同,藥理研究卻是必不可少的關(guān)鍵步驟。臨床有效的藥物都具有相應(yīng)的藥理效應(yīng),但具有肯定藥理效應(yīng)的藥物卻不一定都是臨床有效的藥物。例如抗高血壓藥都能降低血壓,但降壓藥并不都是抗高血壓藥,更不一定是能減少并發(fā)癥、延長壽命的好藥。因此新藥開發(fā)研究必需有一個逐步選擇與淘汰的過程。為了確保藥物對病人的療效和安全,新藥開發(fā)不僅需要可靠的科學(xué)實驗結(jié)果,各國政府還對新藥生產(chǎn)上市的審批與管理制定了法規(guī),對人民健康及工商業(yè)經(jīng)濟(jì)權(quán)益予以法律保障。 新藥來源包括天然產(chǎn)物、半合成及全合成化學(xué)物質(zhì)。過去選藥主要方法是依靠實踐經(jīng)驗,現(xiàn)在可以根據(jù)有效藥物的植物分類學(xué)找尋近親品種進(jìn)行篩選或從有效藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性關(guān)系推斷,定向合成系列產(chǎn)品,然后進(jìn)行藥理篩選。近年來對于機(jī)體內(nèi)在抗病物質(zhì)(蛋白成分)利用DNA基因重組技術(shù),即將DNA的特異基因區(qū)段分離并植入能夠迅速生長的細(xì)菌或酵母細(xì)胞,以獲得大量所需蛋白藥物。此外,還可對現(xiàn)有藥物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)改造(半合成)或改變劑型,也可獲得療效更好,毒性更小或應(yīng)用更方便的藥物。
新藥研究過程大致可分三步,即臨床前研究、臨床研究和售后調(diào)研。臨床前研究包括用動物進(jìn)行的系統(tǒng)藥理研究及急慢性毒性觀察。對于具有選擇性藥理效應(yīng)的藥物,在進(jìn)行臨床試驗前還需要測定該藥物在動物體內(nèi)的吸收、分布及消除消除過程。臨床前研究是要弄清新藥的作用譜及可能發(fā)生的毒性反應(yīng)。在經(jīng)過
藥物管理部門的初步審批后才能進(jìn)行臨床試驗。目的在于保證用藥安全。 臨床研究首先在10~30例正常成年志愿者觀察新藥耐受性,找出安全劑量。再選擇有特異指征的病人按隨機(jī)分組、設(shè)立已知有效藥物及空白安慰劑雙重對照(對急重病人不得采用有損病人健康的空白對照),并盡量采用雙盲法(病人及醫(yī)護(hù)人員均不能分辨治療藥品或?qū)φ账幤?觀察,然后進(jìn)行治療結(jié)果統(tǒng)計分析,客觀地判斷療效。與其同時還需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測計算藥動學(xué)數(shù)據(jù)(詳?shù)谌?。受試病例數(shù)一般不應(yīng)少于300例,先在一個醫(yī)院以后可擴(kuò)大至三個以上醫(yī)療單位進(jìn)行多中心合作研究。對那些需要長期用藥的新藥,應(yīng)有50~100例病人累積用藥半年至一年的觀察記錄。由此制定適應(yīng)證、禁忌證、劑量療程及說明可能發(fā)生的不良反應(yīng)后,再經(jīng)過藥政部門的審批才能生產(chǎn)上市。
售后調(diào)研(postmarketing surveillance)是指新藥問市后進(jìn)行的社會性考查與評價,在廣泛的推廣應(yīng)用中重點(diǎn)了解長期使用后出現(xiàn)的不良反應(yīng)和遠(yuǎn)期療效(包括無效病例)。藥物只能依靠廣大用藥者(醫(yī)生及病人)才能作出正確的歷史性評。
地位
新藥的定義:指化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥品組分或藥理作用不同于現(xiàn)有藥品的藥物。新藥研究過程大致可分為臨床前研究、臨床研究和上市后藥物監(jiān)測(post-marketingsurveillance)三個階段。臨床前研究由藥化學(xué)和藥理學(xué)兩部分內(nèi)容組成,前者包括藥物制備工藝路線、理化性質(zhì)及質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等,后者包括以符合《實驗動物管理條例》(1998年,中華人民 共和國科技部)的實驗動物為研究對象的藥效學(xué)、藥代動力學(xué)及毒理學(xué)研究,目的在于保證用藥的安全、有效、可控。臨床前藥理研究是整個新藥評價系統(tǒng)工程中不可逾越的橋梁階段,其所獲結(jié)論對新藥從實驗研究過渡到臨床應(yīng)用具有重要價值。新藥的臨床研究一般分為四期。Ⅰ期臨床試驗是在正常成年志愿者身上進(jìn)行初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗,是新藥人體試驗的起始階段,為后續(xù)研究提供科學(xué)依據(jù)。I期開放,20~30例,摸索劑量。Ⅱ期臨床試驗為隨機(jī)雙盲對照臨床試驗,目的是選定最佳臨床應(yīng)用方案。II期:盲法、隨機(jī),≥100對。Ⅲ期臨床試驗是新藥批準(zhǔn)上市前,試生產(chǎn)期間,擴(kuò)大的多中心臨床試驗,目的在于對新藥的有效性、安全性進(jìn)行社會性考察。新藥通過該期臨床試驗后,方能被批準(zhǔn)生產(chǎn)、上市。III期:盲法、隨機(jī),≥300例。Ⅳ期臨床試驗是上市后在社會人群大范圍內(nèi)繼續(xù)進(jìn)行的受試新藥安全性和有效性評價,在廣泛長期使用的條件下考察療效和不良反應(yīng),該期對最終確立新藥的臨床價值有重要意義。IV期:開放,>2000例。
臨床
臨床藥理學(xué)和臨床藥學(xué)這兩個姊妹學(xué)科是60年代新崛起的學(xué)科。邊緣學(xué)科之間的滲透在它們之間尤為突出,以致使醫(yī)藥工作者難解難分。雖同屬藥學(xué)范疇,但各有研究目的和重點(diǎn)。
概念
臨床藥理學(xué)是研究藥物與人體相互作用規(guī)律的一門學(xué)科。它既是藥理研究中的最后綜合階段,也是藥理學(xué)的一個新分枝。區(qū)別于基礎(chǔ)藥理研究的主要特征是,臨床藥理學(xué)的研究系在人體內(nèi)進(jìn)行的。臨床藥理研究是評價新藥的最重要的內(nèi)容之一。
早期的臨床藥理學(xué)可以簡單地視為“用人體作試驗”,如我國封建社會就有“君有病飲藥臣先嘗之”的記載。國外用人直接進(jìn)行藥理療效的觀察是1747年Lind用檸檬桔子治療患有壞血病船員的實例。但臨床藥理學(xué)正式作為一門學(xué)科提出來,則應(yīng)從1974年算起。1974年,美國的Gold教授于Cornell University(康奈爾大學(xué))舉辦臨床藥理學(xué)講座,至此開創(chuàng)了臨床理學(xué)的新紀(jì)元。此后的20年間,由于化學(xué)合成業(yè)的發(fā)展,新藥數(shù)量驟增。
種屬差異(包括人種之間存在差異,以及人與動物之間存在差異)是臨床藥理學(xué)中較為重要的一個內(nèi)容。種屬差異使得臨床藥理學(xué)不支持將一種通過動物實驗的藥物直接到推廣進(jìn)入到臨床,就算是不同人種之間,因為種屬差異的存在,也不宜直接將藥物用在不同人種身上。如麻黃堿的擴(kuò)瞳作用,白種人擴(kuò)瞳效果最強(qiáng),黃種人次之,黑種人則幾乎沒有。尤其是20世紀(jì)60年代西德的反應(yīng)停(沙利度胺)事件的發(fā)生,使得臨床藥理學(xué)研究真正受到許多國家有關(guān)行政部門和醫(yī)藥科學(xué)界的重視,也因此確立了它在新藥研究中的理要位置。
臨床藥理研究在新藥評價中的主要任務(wù)
1.觀測新藥對人的療效和毒副作用,研究新藥在人體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)化規(guī)律。這種研究是在國家有關(guān)權(quán)力機(jī)構(gòu)審批后才能設(shè)備先進(jìn)的醫(yī)院在有經(jīng)驗的臨床藥理學(xué)家指導(dǎo)下進(jìn)行。近年來數(shù)學(xué)、物理、化學(xué)和電子技術(shù)的廣泛應(yīng)用,使得藥效學(xué)方面的評價(生理指標(biāo)如心電、腦電、呼吸等;生化指標(biāo)如camppg濃度改變等)達(dá)到相微觀的程度。而氣相色譜,高效液相色譜,放射免疫等技術(shù)的應(yīng)用,解決了過去不能解決的藥物微量分析問題,最后求出一個藥物體內(nèi)動力參數(shù)。這樣把衡量藥品質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)和方法由人體外轉(zhuǎn)到人體內(nèi)。使新藥的藥效學(xué)和藥動學(xué)評價深入了一大步。這一任務(wù)主要是通過Ⅰ~Ⅲ期臨床研究完成。
2.對新藥的療效和毒副反應(yīng)進(jìn)行長期深入臨床觀察,這是臨床藥理研究的一項經(jīng)常性工作。有目的、有計劃、有組織的在群體病人中評價某一藥物的長期療效和不良反應(yīng)是第四期臨床研究的主要形式。如美國糖尿病研究組從1961年開始到1966年,能加協(xié)作12所大學(xué)共征集1027名病人來觀察預(yù)防糖尿病發(fā)展過程中血管合并癥,結(jié)果發(fā)現(xiàn)服甲磺丁脲組的病人發(fā)生心血管病死率明顯高于其它用藥組,于是于1969年停止使用甲磺丁脲。美國fda專門有一個藥物使用經(jīng)驗處負(fù)責(zé)收集上市新藥副反應(yīng)的報告(包括各地醫(yī)務(wù)人員的自發(fā)報告)。在我國多系臨床醫(yī)生和藥師的用藥體會或偶爾發(fā)現(xiàn)的某藥不良反應(yīng)的零散報道。如此有組織有目的大規(guī)模的第四期臨床研究與發(fā)達(dá)國家相比尚有差距。
與相關(guān)學(xué)區(qū)別
臨床藥理學(xué)和臨床藥學(xué)的主要區(qū)別
(一)研究對象近幾年來我國在這兩個領(lǐng)域中的工作十分活躍地開展起來了。因為研究對象是人,尤其是對新藥的評價均應(yīng)采取謹(jǐn)慎的態(tài)度。
(二)臨床藥理學(xué)的研究范圍如果純屬新藥評價,則無疑是臨床藥理學(xué)范圍。但象老藥新用及中藥作用機(jī)理的探討,如利凡諾引產(chǎn)時其羊水中前列腺素水平的研究;雷公藤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎尿中17-羥皮質(zhì)類固醇含量比較;老藥苯妥英鈉、地高辛、慶大霉素等我國正常健康人體內(nèi)藥代動力學(xué)參數(shù)的測定,應(yīng)該是臨床藥理的內(nèi)容。因為是評價老藥,試驗無需由權(quán)力機(jī)構(gòu)批準(zhǔn),但有的試驗從報道立章看欠周密性。如對正常健康未作常規(guī)的體格檢查和必要的化驗檢查及飲食控制的說明。
(三)臨床藥學(xué)范圍以合理用藥為中心的臨床藥學(xué)討論十分熱烈,內(nèi)容相當(dāng)廣泛。如處方分析;總結(jié)合理用藥;藥師深入臨床與醫(yī)生共似用藥方案;充當(dāng)用藥咨詢;藥代動力學(xué)試驗等。
(四)兩者區(qū)別點(diǎn)就藥物動力學(xué)試驗而言,一般認(rèn)為臨床藥理和臨床藥學(xué)的主要區(qū)別是:前才主要試驗對象是正常健康人,每個上市供全身用的藥物都應(yīng)有藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)(國外已有數(shù)百種藥物作了全面的部分的藥代動力學(xué)分析,我國尚欠缺)。后者的試驗對象是病人,尤其是肝腎功能不好者,被測藥物主要限于少數(shù)治療指數(shù)低及具有非線性動力學(xué)特征,在體內(nèi)消除常數(shù)與劑量有關(guān)的藥物。
臨床藥理學(xué)工作人員的主要職能
(一)負(fù)責(zé)進(jìn)行新藥臨床藥理研究衛(wèi)生部的臨床藥理基地要積極承擔(dān)某藥品的臨床藥理研究工作,在技術(shù)上有責(zé)任指導(dǎo)和協(xié)助各地臨床醫(yī)院開展和做好新藥的臨床試驗和驗證。并負(fù)責(zé)制訂臨床研究計劃,組織臨床試驗,共同和各省,自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生廳、局指定的醫(yī)院完成衛(wèi)生部或省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生廳、局批準(zhǔn)的新藥臨床研究任務(wù)。在臨床研究結(jié)束后寫出有科學(xué)性的總結(jié)報告送研制單位并抄報衛(wèi)生部及有關(guān)省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生廳、局。
(二)對已生產(chǎn)的藥物進(jìn)行臨床再評價各臨床藥理基地應(yīng)積極開展所承擔(dān)某類藥物的已上市藥品的再評價工作,對療效不確、不良反應(yīng)或其它原因危害人民健康的藥品按衛(wèi)生部規(guī)劃,結(jié)合單位實際情況進(jìn)行社會調(diào)查,收集資料,結(jié)合實驗研究,分析調(diào)整,做出科學(xué)結(jié)論。向衛(wèi)生部及衛(wèi)生廳、局提出評價意見。
(三)負(fù)責(zé)起草各類藥物的臨床試驗指標(biāo)和評價原則各臨床藥理基地負(fù)責(zé)起草各類藥品的臨床試驗及臨床驗證的要求、內(nèi)容及觀察指標(biāo),臨床評價原則,使各類藥品的臨床研究達(dá)到規(guī)范化的要求。
(四)指導(dǎo)臨床合理用藥開展藥物不良反應(yīng)監(jiān)測,提高藥物治療水平。各臨床基地在開展臨床藥理研究工作時,應(yīng)積累新、老藥物使用安全有效方面的經(jīng)驗,隨時進(jìn)行科學(xué)總結(jié),開展藥物不良反應(yīng)流行病學(xué)及藥物濫用的情況調(diào)查等任務(wù),并有責(zé)任指導(dǎo)醫(yī)生合理用藥。
(五)對進(jìn)行新藥臨床研究的醫(yī)生進(jìn)行臨床藥理專業(yè)知識培訓(xùn)北京醫(yī)科大學(xué)、上海醫(yī)科大學(xué)、中山醫(yī)科大學(xué)三個臨床培訓(xùn)衛(wèi)生部臨床基地的醫(yī)生和培訓(xùn)各省、自治區(qū)、直轄市指定有條件進(jìn)行新藥臨床試驗醫(yī)院的醫(yī)生,至少每年舉辦一期培訓(xùn)班,還可分專業(yè)舉辦小型的培訓(xùn)班。其它臨床藥理基地也可以逐步創(chuàng)造條件,開辦培訓(xùn)班當(dāng)?shù)嘏R床藥理骨干。各基地之間可進(jìn)行橫向聯(lián)系,相互交流,逐步寫出全國統(tǒng)一的臨床藥理講義,使培訓(xùn)工作水平不斷提高,為我國建設(shè)一支臨床藥理隊伍而努力。
(六)開展臨床藥理專業(yè)咨詢和信息情報交流各臨床藥理基地應(yīng)積極開展臨床藥理咨詢,有條件的單位應(yīng)對社會開放。對治療范圍較窄的藥物應(yīng)在本單位開展血濃度監(jiān)測,為臨床治療提供科學(xué)依據(jù),盡一切努務(wù)確保用藥安全有效?;亻g應(yīng)開展信息交流,是促進(jìn)臨床藥理工作發(fā)展極為重要的手段。
(七)承擔(dān)衛(wèi)生部及衛(wèi)生廳交辦的臨時任務(wù)和臨時性的臨床藥理任務(wù)。
新藥藥理學(xué)
新藥是指化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥品組分或藥理作用不同于現(xiàn)有藥品的藥物。我國《藥品管理法》中規(guī)定:新藥是指我國未生產(chǎn)過的藥品;已生產(chǎn)過的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)證或制成新的復(fù)方制劑,亦屬新藥范圍。
新藥的研究與開發(fā)是一項科技含量高、投資多、周期長、風(fēng)險大、效益高的系統(tǒng)工程。也是非常嚴(yán)格而復(fù)雜的過程,且各藥不盡相同,因而藥理學(xué)研究是必不可少的關(guān)鍵步驟。不斷發(fā)現(xiàn)和提供安全、高效、適應(yīng)疾病譜及質(zhì)量可控的新藥,對于保護(hù)人民健康,發(fā)展國民經(jīng)濟(jì)具有重要的意義。
新藥從發(fā)現(xiàn)到生產(chǎn)直至臨床應(yīng)用,一般要經(jīng)歷創(chuàng)新階段和和開發(fā)階段。在創(chuàng)新階段要制定合成或分離提純產(chǎn)物的有效成分,并在病理模型上進(jìn)行篩選,從而發(fā)現(xiàn)有開發(fā)價值的化合物,即先導(dǎo)化合物。再研究先導(dǎo)化合物的構(gòu)效關(guān)系,按國家關(guān)于新藥審批辦法的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行工藝學(xué)研究、制劑研究、質(zhì)量控制、藥效學(xué)評價、安全性評價、臨床藥理研究等。
新藥可通過實踐經(jīng)驗或理論指導(dǎo)下合成、篩選而發(fā)現(xiàn)。新藥的研究過程大致可分為臨床前研究、臨床研究和上市后藥物監(jiān)測(post-marketing surveillance)。臨床前研究主要是藥物化學(xué)研究和藥理學(xué)研究,前者包括藥物制備工藝路線、理化性質(zhì)及質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等,后者則是以符合《實驗動物管理條例》的實驗動物為研究對象,進(jìn)行藥效學(xué)、藥動學(xué)及毒理學(xué)研究。臨床研究分為四期:
Ⅰ期臨床試驗是在20至30例正常成年志愿者身上進(jìn)行的初步藥理學(xué)及人體安全性試驗,是新藥人體試驗的起始階段,為后續(xù)研究提供科學(xué)依據(jù)。
Ⅱ期臨床試驗為隨機(jī)雙盲對照試驗,觀察病例不少于100例,主要是對新藥的有效性、安全性做出初步評價,并推薦臨床給藥劑量。
Ⅲ期臨床試驗是在新藥批準(zhǔn)上市前、試生產(chǎn)期間,擴(kuò)大的多中心臨床試驗,觀察例數(shù)不少于300例,對新藥的有效性和安全性進(jìn)行社會考察;新藥通過臨床試驗后,方能被批準(zhǔn)生產(chǎn)、上市。
Ⅳ期臨床試驗是在藥品上市后,在社會人群較大范圍內(nèi)繼續(xù)進(jìn)行的新藥安全性和有效性評價,是在長期廣泛使用的條件下考察療效和不良反應(yīng),也稱為售后調(diào)研。該期對最終確定新藥的臨床價值有重要意義。
目前研發(fā)領(lǐng)域又提出0期臨床試驗的概念。0期臨床試驗是一種限于傳統(tǒng)的Ⅰ期臨床試驗開展的研究,旨在評價受試藥物的藥效動力學(xué)和藥代動力學(xué)特征。特點(diǎn)是:小劑量、短周期、少量受試者、不以藥物療效評價為目的,其目的是對作用于靶點(diǎn)指標(biāo)和(或)生物標(biāo)記物的抗腫瘤候選藥物的藥效學(xué)和藥動學(xué)進(jìn)行評價。2
中藥藥理學(xué)
中藥藥理學(xué)是以中醫(yī)基本理論為指導(dǎo),用藥理學(xué)的方法研究中藥對機(jī)體各種功能的影響及其作用原理的科學(xué)。重點(diǎn)研究與中醫(yī)理論有關(guān)的現(xiàn)代科學(xué)研究中藥的成果,通過研究和實驗了解中藥藥理研究的概貌。中藥藥理學(xué)的研究目的,主要是使醫(yī)務(wù)工作者在用藥時進(jìn)一步認(rèn)識中藥防病治病的作用原理,以及產(chǎn)生療效的物質(zhì)基礎(chǔ)。是中藥學(xué)范疇中一個重要的組成部份。其任務(wù)主要有以下幾點(diǎn):(1)通過實驗研究,弄清中藥的作用性質(zhì)和活性強(qiáng)度,有助于闡明祖國醫(yī)藥學(xué)理論
(2)將中藥理論與現(xiàn)代科學(xué)研究成果結(jié)合起來,有助于促進(jìn)中藥學(xué)的發(fā)展。
(3)用實驗藥理學(xué)的方法,結(jié)合中藥有效成份的分離提取,為進(jìn)一步研究中藥的配伍應(yīng)用、改良劑型、提高療效、減少毒性,提供科學(xué)實驗依據(jù)。
(4)通過實驗藥理學(xué)方法,發(fā)展新的有藥用價值的中草藥,擴(kuò)大藥源,老藥新用。
中藥發(fā)展簡史及現(xiàn)代研究的主要成就:(1)中藥發(fā)展簡史及本草學(xué)主要著作中藥的產(chǎn)生和發(fā)展,是在廣大勞動人民在與自然作斗爭的過程中產(chǎn)生和發(fā)展的。中國第一部藥物學(xué)專著《神農(nóng)本草經(jīng)》就是勞動人民在自然斗爭、生產(chǎn)斗爭的實踐中得到的藥物知識的總結(jié)。其中麻黃治喘、常山抗瘧、楝實驅(qū)蟲、大黃瀉下等,都是有價值的科學(xué)記錄。
隨著人類社會的發(fā)展,民間藥物的應(yīng)用日趨廣泛。漢、晉時期,華佗、李當(dāng)之、吳普等人對藥物均有較大貢獻(xiàn)。公元六世紀(jì)初,梁。陶弘景匯集當(dāng)時流行的《名醫(yī)別錄》和本草經(jīng),整理編寫了《本草經(jīng)集注》,收藥73O種,不僅增加了藥物品種,而且按玉石、草、木、蟲獸、果菜、米谷等自然來源分類,開創(chuàng)了本草學(xué)藥品的自然分類法,一直為后世本草如《證類本草》,《本草綱目》等所效法。它還設(shè)有“諸病通用藥”一欄,對于辨證用藥,甚為方便。書中并對采藥季節(jié),貯藏、保管、真?zhèn)舞b別、炮制方法、制藥規(guī)范及用藥方法等,都做出了一系列的說明,這在藥學(xué)史上起到了承前啟后的作用。
公元七世紀(jì),本草學(xué)著作已近三十種,編寫體例和內(nèi)容取材出現(xiàn)了某些重復(fù),證治和解說也互有短長,急待整理提高。因此,唐。蘇敬、李勩等二十余人編纂了《新修本草》收載藥物844種,并收集了全國各地藥材標(biāo)本繪圖,于公元654年頒布,又稱《唐本草》是中國第一部由政府頒布的藥典,比《紐倫藥典》早877年,也可以說是世界上最早的藥典,它對于國內(nèi)外的影響甚大。
北宋時期,更為重視整理重校古代醫(yī)籍,先后編纂了《開寶詳定本草》和《開寶重定本草》。嘉祐年間,掌各種禹錫主編《嘉祐補(bǔ)注本草》,蘇頌編繪《本草圖經(jīng)》,唐慎微據(jù)此兩書并參考其他醫(yī)方類書,匯編成大型綜合的藥物學(xué)書《經(jīng)史證類備急本草》,受到此后歷代醫(yī)家的重視。宋朝先后幾次由國家派人修訂,續(xù)出《經(jīng)史證類大觀本草》、《政和新修經(jīng)史證類備用本草》等,后世將上述二書統(tǒng)稱為《證類本草》,這是一部集宋以前本草學(xué)大成的藥書,保存了許多古代名著的精華,保留了早期文獻(xiàn)的原貌,是《本草綱目》問世以前一直流行的大型本草,被作為研究本草學(xué)的范本。書中所引的古代醫(yī)書有的現(xiàn)己失傳,而從本書尚能窺其概略,所以它不但有較大的實用價值,而且還具有重要的歷史文獻(xiàn)意義。
明,劉文泰等奉命編纂《本草品匯精要》,取材簡明精當(dāng),是繼《新修本草》后由政府組織編寫的第二部本草書。稍后,李時珍鑒于《證類本草》之后五百年間出版多種本草學(xué)著作,涌現(xiàn)大量實用藥物,對藥的功能主治又
有新的發(fā)展,加以他本人積累豐富的采藥、辨藥、制藥和用藥的實踐經(jīng)驗、乃以《證類本草》為藍(lán)本,參考經(jīng)史百家圖書近八百種;實地調(diào)查研究,鑒別真?zhèn)?,編成《本草綱目》52卷,分16部,62類,收藥1892種,藥圖1120幅。于1590年初刻于金陵。此書總結(jié)了中國十六世紀(jì)以前本草學(xué)的成就,出版后三百多年來歷經(jīng)多次翻刻,己有英、日、德、法、俄等譯本,蜚聲國內(nèi)外,影響深遠(yuǎn)。 《本草綱目》問世后,清代學(xué)者從不同角度在它的基礎(chǔ)上撰寫了與其有關(guān)的本草學(xué)著作,如增補(bǔ)糾誤的《本草綱目拾遺》,刪繁就簡的《本草綱自摘要》、《本草匯纂》,還有臨床實用小型本草《本草備要》,《本草從新》等。特別值得提出的,是吳其澞的《植物名實圖考》作者以實物為依據(jù),精繪藥圖,清晰逼真,修正了古代本草圖繪的錯誤,“長編”部分摘錄了歷代本草及文史雜書中的有關(guān)記載,具有很大的參考價值,普遍受到國內(nèi)外學(xué)者的重視。
解放后,政府對中醫(yī)藥事業(yè)十分關(guān)心,先后頒布了中醫(yī)政策,設(shè)立了中醫(yī)藥研究機(jī)構(gòu),開辦了中醫(yī)藥院校。隨著中醫(yī)事業(yè)的蓬勃發(fā)展,中藥的資源調(diào)查,品種鑒定,化學(xué)及藥理研究,臨床觀察等,均積累了大量資料。中央衛(wèi)生部編纂并頒布了《中華人民共和國藥典》、對中藥的規(guī)格、功效、主治、劑量用法及質(zhì)量控制,都做了明確規(guī)定。不少中藥書籍,如《中藥學(xué)》、《中藥鑒定學(xué)》、《中藥化學(xué)》、《臨床中藥學(xué)》等,均從不同側(cè)面作了初步總結(jié)。還出版了大型綜合藥物書,如《中藥志》、《全國中草藥匯編》和《中藥大辭典》等,全面系統(tǒng)地總結(jié)了中藥研究的成就,而后者還摘錄了古代本草文獻(xiàn),是研究中藥的重要參考書。
(2)近年來中藥藥理研究的主要成就利用現(xiàn)代科學(xué)方法研究中藥,己有八十余載。二十年代初,中國學(xué)者首先對麻黃的成分麻黃堿、偽麻黃堿和麻黃定堿進(jìn)行了系統(tǒng)的化學(xué)及藥理研究。由于發(fā)現(xiàn)它的特異藥理作用,其論文報告不僅震動國內(nèi),也受到國外的極大重視,并引起世界學(xué)者對麻黃堿及其他中藥研究的興趣,致使麻黃堿成為世界性的重要藥物。由于當(dāng)時社會動蕩,戰(zhàn)亂不安,設(shè)備簡陋,人員極少,故研究緩慢,成果甚少。主要進(jìn)行了一此單味藥的研究,而且沒有化學(xué)、藥理與臨床三者的協(xié)作?;瘜W(xué)方面主要對延胡索、鉤藤、麻黃、常山、防己等數(shù)十種藥材進(jìn)行研究。藥理則主要對麻黃、黃連、常山、延胡索、仙鶴草等數(shù)十種藥材進(jìn)行了研究。解放后,政府對中醫(yī)中藥的整理研究和發(fā)展十分重視,提出繼承、發(fā)揚(yáng)、整理、提高中醫(yī)中藥的重要批示,建立了從中央到地方各省市的中醫(yī)中藥研究機(jī)構(gòu)和各級中醫(yī)醫(yī)院,使中藥藥理和臨床研究進(jìn)入了一個新的階段,研究范圍從單方發(fā)展到復(fù)方,研究課題從資源調(diào)查到生藥鑒定、炮制、化學(xué)、
藥理學(xué)
藥理直至臨床,單味藥品種之多及研究范圍之廣,誠屬空前。對延胡索、粉防己、人參、黃連、葛根、川芎、丹參、三七、枳實、枳殼、靈芝、莪術(shù)、大黃、青蒿、青木香、益母草、天花粉等研究均較深入,還從抗微生物、抗寄生蟲、抗腫瘤、解熱、鎮(zhèn)痛、強(qiáng)心、利尿、抗高血壓、抗心律不齊等方面,進(jìn)行了大量的篩選。不但對傳統(tǒng)中藥研究較多,還研究了很多草藥,如穿心蓮、四季青、毛冬青、矮地茶、福壽草、滿山紅等,并已提供臨床應(yīng)用,大大豐富了藥物品種。綜括中草藥藥理研究,其中部分闡明了中醫(yī)藥理論(如活血化瘀、扶正培本等治則),搞清了某些中藥的有效成分(如延胡索乙素、青蒿素、川芎嗪等),改良了某些劑型(如感冒沖劑、生脈注射液等),發(fā)現(xiàn)了某些藥的新用途(如枳實、青皮、鶴草芽等)。但中藥的成分是復(fù)雜的,作用也是多方面的,一個成分絕不能代表一味中藥,某個作用也不能概括其全部功效,固此,中藥很多問題有待進(jìn)一步研究。題有待進(jìn)一步研究。
基礎(chǔ)理論
藥理效應(yīng)
1.藥物作用指藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始作用,是動因,是分子反應(yīng)機(jī)制,有其特異性。
2.藥理效應(yīng)藥物作用的結(jié)果,是機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn),對不同臟器有其選擇性。最基本的藥理學(xué)效應(yīng)包括興奮和抑制。
3.藥理效應(yīng)的選擇性即藥理效應(yīng)的專一性,是藥物引起機(jī)體產(chǎn)生效應(yīng)的范圍。是藥物分類的依據(jù),又是臨床用藥時指導(dǎo)用藥和擬定治療劑量的依據(jù)。藥物的選擇性與藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。
4.藥物作用具有兩重性。
(1)治療作用:指藥物所引起的符合用藥目的作用。
(2)不良反應(yīng):指那些不符合藥物治療目的、并給患者帶來痛苦或危害的反應(yīng)。
藥物的治療作用
1.定義凡符合用藥目的或達(dá)到防治效果的作用稱為治療作用。
2.分類按治療目的分為:
(1)對因治療:針對病因治療稱為對因治療,也稱治本。用藥目的在于消除原發(fā)致病因子,徹底治愈疾病。
(2)對癥治療:用藥物改善疾病癥狀,但不能消除病因,稱對癥治療,也稱治標(biāo)。用藥目的在于改善癥狀。
藥物的不良反應(yīng)
凡不符合藥物治療目的并給患者帶來病痛或危害的反應(yīng)稱為不良反應(yīng)。一般是可以預(yù)知的,且停藥后可以自行恢復(fù)。
1.副作用藥物在治療劑量時出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的作用,一般不嚴(yán)重,難以避免。
2.毒性反應(yīng)用藥劑量過大或用藥時間過長,藥物在體內(nèi)蓄積過多引起的嚴(yán)重不良反應(yīng),一般比較嚴(yán)重,可以預(yù)知和可避免的。分為:
(1)急性毒性:短期內(nèi)過量用藥而立即發(fā)生的毒性。
(2)慢性毒性:長期用藥在體內(nèi)蓄積而逐漸發(fā)生的毒性。致癌、致畸胎、致突變?nèi)路磻?yīng)也屬于慢性毒性范疇。
3.后遺效應(yīng)指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的生物效應(yīng)。
4.停藥反應(yīng)突然停藥后原有疾病的加劇,義稱反跳反應(yīng)。
5.變態(tài)反應(yīng)(過敏反應(yīng))是藥物引起的免疫病理反應(yīng)。
6.特異質(zhì)反應(yīng)某些藥物町使少數(shù)患者出現(xiàn)特異性的不良反應(yīng),是一種遺傳性生化缺陷。
7.繼發(fā)反應(yīng)由于藥物治療作用引起的小良反應(yīng),又稱治療矛盾。
量效關(guān)系
劑量的概念
1.最小有效量(閾劑量或閾濃度)出現(xiàn)療效所需的最小劑量。
2.治療量指藥物的常用量,是臨床常用的有效劑量范圍,一般為介于最小有效量和極量之間的量。
3.極量引起最大效應(yīng)而不發(fā)生中毒的劑量(即 安全用藥的極限)。
4.常用量比閾劑量大,比極量小的劑量。一般情況下治療量不應(yīng)超過極量。
5.最小中毒量超過極量,剛引起輕度中毒的量。
6.半數(shù)致死量(LD50)引起半數(shù)動物死亡的劑量。
反應(yīng)曲線
1.量反應(yīng)藥理效應(yīng)呈連續(xù)增減的量變,可用數(shù)或量的分級表示,如血壓升降、平滑肌舒縮等。
(1)效價強(qiáng)度:藥物達(dá)一定藥理效應(yīng)所需的劑量,反映藥物與受體的親和力,其值越小則強(qiáng)度越大。常用產(chǎn)生50%最大效應(yīng)時的劑量來表示,稱半數(shù)有效量(ED50)。
(2)效能:藥物達(dá)最大藥理效應(yīng)的能力(增加濃度或劑量而效應(yīng)量不再繼續(xù)上升),反映藥物的內(nèi)在活性。
(3)藥物的最大效能與效應(yīng)強(qiáng)度含意完全不同,二者并不平行。
2.質(zhì)反應(yīng)藥理效應(yīng)表現(xiàn)出反應(yīng)性質(zhì)的變化,只能用全或無,陽性或陰性表示,如死亡與生存、驚厥與不驚厥等。
(三)藥物的時間一效應(yīng)關(guān)系藥物的效應(yīng)隨時問而變化的過程稱為藥物的時效關(guān)系。藥物的經(jīng)時過程分為:潛伏期、持續(xù)期、殘留期。
藥物安全性評價
1.治療指數(shù)半數(shù)致死量和半數(shù)有效量的比值(LD50/ED50),比值越大相對安全性越大,反之越小。該指標(biāo)的藥物效應(yīng)及毒性反應(yīng)性質(zhì)不明確,這一安全指標(biāo)并不可靠。
2.安全范圍是ED95~TD5之間的距離,其值越大越安全。藥物的安全性與藥物劑量(或濃度)有關(guān)。
3.安全指數(shù)LD5/ED954.安全界限(LD1一ED99)/ED99。
作用機(jī)制藥物
可通過以下方面產(chǎn)生藥理效應(yīng):
1.改變細(xì)胞周圍環(huán)境的理化性質(zhì)。
2.補(bǔ)充機(jī)體所缺乏的各種物質(zhì)。
3.影響神經(jīng)遞質(zhì)或激素。
4.作用于特定靶點(diǎn)受體、酶、離子通道、載體、核酸、免疫系統(tǒng)和基因等。
5.非特異性作用藥物作用主要與其理化性質(zhì)有關(guān),而不依賴于化學(xué)結(jié)構(gòu),并無特異性作用機(jī)制。
受體學(xué)說
(一)受體的概念和特性
1.受體為糖蛋白或脂蛋白,存在于細(xì)胞膜、細(xì)胞漿或細(xì)胞核內(nèi),能識別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì),與藥物相結(jié)合并能傳遞信息和引起效應(yīng)的細(xì)胞成分。
2.配體能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì),分為內(nèi)源性配體和外源性配體。
3.受體的特征:①飽和性;②高靈敏度;③可逆性;①高親和性;⑤多樣性。
(二)受體的類型
根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信息傳導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點(diǎn),受體分為四類:
1.離子通道受體。
2.G一蛋白偶聯(lián)受體。
3.酪氨酸激酶受體。
4.細(xì)胞內(nèi)受體。(三)藥物與受體的相互作用
根據(jù)藥物的親和力和內(nèi)在活性,可將藥物分為激動藥與拮抗藥。
1.激動藥能與受體結(jié)合并激動受體而產(chǎn)生相應(yīng)的效應(yīng),與受體有親和力和內(nèi)在活性。
(1)完全激動藥:具有較強(qiáng)的親和力和內(nèi)在活性(α=1)。
(2)部分激動藥:與受體有較強(qiáng)的親和力和較弱的內(nèi)在活性(α<1)。
2.拮抗藥能阻斷受體活性的配體,與受體有較強(qiáng)的親和力,但無內(nèi)在活性(α=0)。
(1)競爭性拮抗藥:能與激動藥互相競爭同一受體,與受體可逆結(jié)合,量效反應(yīng)曲線平行右移,斜率和高度(Emax)不變。
(2)非競爭性拮抗藥:不與激動藥互相競爭同一受體,或與受體不可逆結(jié)合,量效反應(yīng)曲線右移,斜率降低,高度(Emax)壓低。
(四)藥物與受體相互作用后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第二信使:配體作用于受體后,可誘導(dǎo)產(chǎn)生一些細(xì)胞內(nèi)的化學(xué)物質(zhì),可作為細(xì)胞內(nèi)信號的傳遞物質(zhì),將信號進(jìn)一步傳遞至下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白,故稱之為第二信使。
現(xiàn)已確定的第二信使包括:環(huán)磷腺苷(cAMP)、環(huán)磷鳥苷(cGMP)、磷酸肌醇(IP3)、甘油二酯(DG)和鈣離子。
藥物代謝動力學(xué)
藥物代謝動力學(xué),簡稱為藥動學(xué),研究藥物體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律。藥物在體內(nèi)雖然不一定集中分布于靶器官,但在分布達(dá)到平衡后藥理效應(yīng)強(qiáng)弱與藥物血漿濃度成比例。醫(yī)生可以利用藥動學(xué)規(guī)律科學(xué)地計算藥物劑量以達(dá)到所需的血藥濃度并掌握藥效的強(qiáng)弱久暫。這樣可以比單憑經(jīng)驗處方取得較好的臨床療效。
少數(shù)與正常代謝物相似的藥物,如5-氟尿嘧啶、甲基多巴等的吸收是靠細(xì)胞中的載體主動轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)而吸收的,這一主動轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制對藥物在體內(nèi)分布及腎排泄關(guān)系比較密切。易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)是靠載體順濃度梯度跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式,如葡萄糖的吸收,吸收速度較快。固體藥物不能吸收,片劑、膠囊劑在胃腸道必須先崩解(disintegration)、溶解(dissolution)后才可能被吸收。
生物轉(zhuǎn)化的第二步反應(yīng)是結(jié)合。多數(shù)經(jīng)過氧化反應(yīng)的藥物再經(jīng)肝微粒體的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶作用與葡萄糖醛酸結(jié)合。有些藥物還能和乙?;⒏拾彼?、硫酸等結(jié)合。這些結(jié)合反應(yīng)都需要供體參加,例如二磷酸尿嘧啶是葡萄糖醛酸的供體。
性質(zhì)
藥理學(xué)(pharmacology)是研究藥物的學(xué)科之一,是一門為臨床合理用藥防治疾病提供基本理論的醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)學(xué)科。藥理學(xué)研究藥物與機(jī)體(包括病原體)相互作用的規(guī)律及其原理。藥物(drug)是指用以防治及診斷疾病的物質(zhì),在理論上說,凡能影響機(jī)體器官生理功能及(或)細(xì)胞代謝活動的化學(xué)物質(zhì)都屬于藥物范疇,也包
括避孕藥及保健藥。藥理學(xué)一方面研究在藥物影響下機(jī)體細(xì)胞功能如何發(fā)生變化,另一方面研究藥物本身在體內(nèi)的過程,即機(jī)體如何對藥物進(jìn)行處理,前者稱為藥物效應(yīng)動力學(xué)(pharmacodynamics),簡稱藥效學(xué);后者稱為藥物代謝動力學(xué)(pharmacokinetics) ,簡稱藥動學(xué)??梢娝幚韺W(xué)研究的主要對象是機(jī)體,屬于廣義的生理科學(xué)范疇。它與主要研究藥物本身的藥學(xué)科學(xué),如生藥學(xué)、藥物化學(xué)、藥劑學(xué)、制藥學(xué)等學(xué)科有明顯的區(qū)別。藥理學(xué)是以生理學(xué)、生化學(xué)、病理學(xué)等為基礎(chǔ),為指導(dǎo)臨床各科合理用藥提供理論基礎(chǔ)的橋梁學(xué)科。
專業(yè)院校
貝爾法斯特女王大學(xué)布里斯托大學(xué)
鄧迪大學(xué)
帝國理工學(xué)院
杜倫大學(xué)
華威大學(xué)
卡迪夫大學(xué)
堪培拉大學(xué)
肯特大學(xué)
雷丁大學(xué)