新研究揭示非小細胞肺癌發(fā)展分子機制

近日，暨南大學基礎醫(yī)學與公共衛(wèi)生學院研究員范駿、暨南大學中醫(yī)學院教授戴勇團隊和南京市第一醫(yī)院副主任醫(yī)師周丹陽團隊合作，研究探討了非小細胞肺癌中，八聚體結合蛋白3（POU3F3）異常高表達通過促進非小細胞肺癌細胞三磷酸腺苷生成，進而推動非小細胞肺癌進展的具體分子機制。相關成果發(fā)表于《尖端科學》（Advanced Science）。

POU3F3通過促進氧化磷酸化和三磷酸腺苷的產生，進而促進非小細胞肺癌進展，并上調了ATP5PF的轉錄的機制示意圖。研究團隊供圖

腫瘤細胞即使在氧氣充足的情況下，也傾向于通過糖酵解途徑獲取能量，這一現象被稱為瓦博格效應。然而，近年來的研究表明，氧化磷酸化仍然是腫瘤細胞獲取能量的重要途徑，并且靶向氧化磷酸化的策略在癌癥治療中顯示出顯著的臨床效果。八聚體結合蛋白家族成員在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著關鍵作用，然而關于POU3F3在腫瘤中作用的研究相對較少。

研究團隊發(fā)現，POU3F3在非小細胞肺癌組織和細胞中顯著上調，并促進了三磷酸腺苷的生成。機制上，上調的POU3F3進入細胞核，促進合成酶亞基ATP5PF的轉錄，增強了三磷酸腺苷合成酶各亞基之間的結合，從而促進了三磷酸腺苷合成酶的活性。

此外，研究團隊發(fā)現POU3F3是RAS-RAF-MEK-ERK信號通路的下游靶點。ERK1通過結合并磷酸化POU3F3的S393位點，促進了由importin β介導的POU3F3核轉位進程。進一步研究表明，突變型RAS抑制劑RMC-7977可以通過抑制RAS-RAF-MEK-ERK信號通路，從而抑制ERK的激活，減少POU3F3的核定位及其隨后的三磷酸腺苷合成酶活性。

該研究的主要科學貢獻包括首次揭示了POU3F3對非小細胞肺癌能量代謝的調控功能；發(fā)現POU3F3通過啟動三磷酸腺苷合成酶復合物亞基ATP5PF的轉錄，顯著增強了三磷酸腺苷合成酶的功能和三磷酸腺苷的生成；鑒定出POU3F3與ERK1的相互作用，明確了其磷酸化位點，并闡明了POU3F3核轉位的分子機制。

上述結果不僅加深了對非小細胞肺癌發(fā)展分子機制的理解，還為藥物靶點的開發(fā)提供了堅實的理論基礎。