前幾日，南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院院長(zhǎng)周宏偉教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《Nature Medicine》上發(fā)表了一項(xiàng)重要研究。首次揭示一種名為活潑瘤胃球菌(Ruminococcus gnavus)的細(xì)菌產(chǎn)生的物質(zhì)——苯乙胺，在肝性腦病發(fā)生中的關(guān)鍵作用。

同時(shí)谷禾的人群檢測(cè)數(shù)據(jù)及相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)，活潑瘤胃球菌(R.gnavus)廣泛存在于人體中，超過90%的人可以檢測(cè)到。并且在例如肥胖、抑郁癥、炎癥性腸病、2型糖尿病等疾病患者中豐度偏高。

想必很多人對(duì)這個(gè)名字比較陌生，可能只知道瘤胃球菌屬。雖然其名為活潑瘤胃球菌，但關(guān)于其的具體歸屬還有爭(zhēng)議(有一段時(shí)間它被歸類為Blautia屬，但最近又被重新歸為Mediterraneibacter屬)。

活潑瘤胃球菌(Ruminococcus gnavus)是一種革蘭氏陽(yáng)性、嚴(yán)格厭氧的細(xì)菌，屬于毛螺菌科，普遍存在于人類和動(dòng)物的腸道中，是嬰兒腸道的早期定植者，并在成年后也持續(xù)存在，占健康個(gè)體腸道微生物群豐度的0.1%至2%。

拉丁語(yǔ)gnavus的意思是忙碌，R.gnavus具有積極的碳水化合物發(fā)酵能力，可以將復(fù)雜的淀粉降解成更簡(jiǎn)單的分子。在淀粉、麥芽糖和巖藻糖基化聚糖等食物消化中具有重要功能。并產(chǎn)生乙酸鹽、丙酸鹽、甲酸鹽和乙醇，但不產(chǎn)生丁酸鹽。

雖然R.gnavus能有效利用植物性食物中的糖，但腸道中的糖并非全來自食物，人體自身也會(huì)生成糖類，如構(gòu)成腸道內(nèi)壁的粘蛋白聚糖。一些菌株依賴這些糖，并進(jìn)化出策略以持續(xù)獲取，可能破壞腸道屏障。

活潑瘤胃球菌(R.gnavus)生活在我們的腸道內(nèi)壁，因此可以很好地感知腸道環(huán)境的變化并將其與身體的其他部分進(jìn)行溝通。這在我們的免疫系統(tǒng)中發(fā)揮作用，也會(huì)對(duì)體內(nèi)其他器官的功能產(chǎn)生影響。

研究發(fā)現(xiàn)R.gnavus能夠產(chǎn)生一種炎性多糖，該分子誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，如TNFα(腫瘤壞死因子)，可能導(dǎo)致人體的炎癥反應(yīng)。并且越來越多的證據(jù)表明，R.gnavus的過度生長(zhǎng)可能與某些腸道疾病有關(guān)，包括炎癥性腸病(IBD)、腸易激綜合征(IBS)和結(jié)直腸癌。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)，患有影響身體其他部位的健康問題(包括感染、**過敏、肥胖、代謝綜合征、2型糖尿病、肝臟疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病**)的人腸道中活潑瘤胃球菌(R.gnavus)的水平較高，說明R.gnavus與這些疾病之間存在相關(guān)性。

注：這種關(guān)聯(lián)并不一定意味著R.gnavus是這些疾病的原因。相反，它可能只是表明這些疾病為R gnavus在腸道中的生長(zhǎng)創(chuàng)造了有利條件。

活潑瘤胃球菌(Ruminococcus gnavus)到底是多種疾病的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物還是正常的腸道共生菌？讓我們來一探究竟。

R.gnavus的基本屬性

活潑瘤胃球菌(Ruminococcus gnavus)是一種革蘭氏陽(yáng)性厭氧菌，屬于厚壁菌門。R.gnavus于1974年首次從人類胃腸道的糞便和內(nèi)容物中分離出來。當(dāng)時(shí)它被描述為專性厭氧、非孢子形成、非運(yùn)動(dòng)或運(yùn)動(dòng)球菌，具有1-3個(gè)鞭毛，以鏈狀或成對(duì)出現(xiàn)。

R.gnavus ATCC 35913 的掃描電子顯微鏡圖像

拉丁語(yǔ)gnavus的意思是忙碌，指的是該物種的積極發(fā)酵能力。這種細(xì)菌具有特殊的酶，可以將復(fù)雜的淀粉降解成更簡(jiǎn)單的分子。在淀粉、麥芽糖和巖藻糖基化聚糖等食物消化中具有重要功能?？梢援a(chǎn)生乙酸鹽和甲酸鹽，但不產(chǎn)生丁酸鹽。

R.gnavus的細(xì)胞壁由一種復(fù)雜的葡配甘露聚糖組成，它具有高度的免疫原性，可以在宿主中誘導(dǎo)特異性抗體。

R.gnavus的脂聚糖是一種附著在脂質(zhì)上的聚糖，也是免疫原性的，可以調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)。不同品系的R.gnavus具有不同的結(jié)構(gòu)。

R.gnavus的基因組由一條約2.5Mb的圓形染色體和幾個(gè)不同大小的質(zhì)粒組成。它編碼許多參與碳水化合物代謝的基因。其基因組DNA的G+C含量為43mol%。

雖然R.gnavus ATCC 29149無法在氧氣存在下生長(zhǎng)，但它確實(shí)表現(xiàn)出對(duì)大氣氧氣的一定耐受性，10%-15%的細(xì)胞在暴露于氧氣1小時(shí)后仍保持活力，3小時(shí)后下降到0.05%-0.1%左右

該菌株對(duì)阿莫西林、替卡西林、頭孢噻肟、亞胺培南、普那霉素、萬古霉素、利奈唑胺、甲硝唑、利福平、甲氧芐啶/磺胺甲噁唑敏感，對(duì)林可霉素、紅霉素、左氧氟沙星耐藥。

1 R.gnavus與人體的共生關(guān)系

? 在生命早期就定植于腸道

活潑瘤胃球菌**(R.gnavus)是“正常”人類腸道微生物群的常見成員**，多項(xiàng)證據(jù)表明其在生命早期就普遍存在。

生命第一年，分娩方式、飲食和遺傳等因素都會(huì)影響微生物定植。一項(xiàng)針對(duì)25名1至24個(gè)月大嬰兒樣本的研究中，確定R.gnavus普遍存在；具體來說，在25個(gè)樣本中的22個(gè)(88%)都檢測(cè)到了活潑瘤胃球菌****(R.gnavus)。

? 可能在嬰兒消化與代謝中發(fā)揮作用

活潑瘤胃球菌**(R.gnavus)可能是嬰兒腸道的主要物種**，其水平與雙歧桿菌屬相當(dāng)。通過16S rRNA基因測(cè)序分析的研究強(qiáng)調(diào)了R.gnavus與母乳喂養(yǎng)或不同配方奶粉之間的飲食關(guān)聯(lián)。

例如，在一項(xiàng)針對(duì)90名2個(gè)月大嬰兒(每組30名)的比較研究中，與喂食牛奶的嬰兒中更多樣化的微生物特征相比，母乳或山羊奶喂養(yǎng)的嬰兒中，毛螺菌科(Lachnospiraceae)的存在僅限于一種物種，即R.gnavus。

在另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了喂食乳糖牛奶配方奶粉(CMF)與廣泛水解蛋白配方奶粉(EHF，適用于牛奶蛋白不耐受嬰兒)的嬰兒糞便微生物群。結(jié)果顯示，隨著時(shí)間推移，EHF組中R.gnavus豐度增幅最大，成為區(qū)分不同食物喂養(yǎng)微生物組的顯著特征。

這些數(shù)據(jù)表明，R.gnavus可能在腸道微生物群構(gòu)建中發(fā)揮作用，并與嬰兒正常體重增長(zhǎng)和狀態(tài)相關(guān)。

? 淀粉等固體食物會(huì)增加R.gnavus豐度

R.gnavus的相對(duì)豐度變化可能體現(xiàn)了嬰幼兒微生物群的正常“成熟”。一些證據(jù)表明，R.gnavus在斷奶后相對(duì)豐度增加，而其他物種，如雙歧桿菌，已知相對(duì)豐度降低。

注：最近一項(xiàng)針對(duì)懷孕和分娩時(shí)嬰兒腸道微生物群(臍帶血)的研究顯示，R.gnavus與產(chǎn)前血漿25-羥基維生素D(25[OH]D)呈正相關(guān)，但與臍帶25[OH]D呈負(fù)相關(guān)。

一項(xiàng)研究調(diào)查了斷奶對(duì)605名嬰兒微生物群的影響，結(jié)果顯示首次引入固體食物后，R.gnavus所屬的比例顯著增加。短鏈脂肪酸(SCFA)分析也反映了腸道微生物群的變化，數(shù)據(jù)顯示斷奶期間丁酸鹽的產(chǎn)生發(fā)生變化。

對(duì)28名尼日利亞嬰兒出生后第一年內(nèi)糞便微生物群的分析顯示，母乳喂養(yǎng)嬰兒以R.gnavus、Collinsella和Sutterella為主。丁酸鹽在斷奶開始時(shí)(4-6個(gè)月大)首次檢測(cè)到，引入固體食物后乙酸鹽和乳酸仍然較高，12月齡時(shí)丁酸鹽水平較低，與R.gnavus的已知發(fā)酵能力一致。

綜上所述，這些研究支持R.gnavus在腸道早期定植中的作用。一些R.gnavus菌株能夠代謝人乳低聚糖(HMO)和粘蛋白，其結(jié)構(gòu)聚糖相似性進(jìn)一步支持該物種在其他細(xì)菌定植過程中發(fā)揮重要作用的假設(shè)。

? R.gnavus在成年后也持續(xù)存在于腸道

R.gnavus在成年后也持續(xù)存在；根據(jù)對(duì)來自北美和歐洲的健康成年人的糞便樣本的宏基因組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)它是存在于≥90%的個(gè)體中的物種。

最近，在來自中國(guó)、埃塞俄比亞、西班牙、美國(guó)和瑞典的健康成年人的公開腸道微生物群宏基因組中發(fā)現(xiàn)了R.gnavus平均豐度為0.3%。

谷禾多年的檢測(cè)數(shù)據(jù)顯示，國(guó)人活潑瘤胃球菌(R.gnavus)檢出率超過95%，表明其在人群中普遍存在，是腸道微生物群的基本組成部分。

來源：谷禾健康腸道菌群數(shù)據(jù)庫(kù)

? R.gnavus有助于消化復(fù)雜的碳水化合物

瘤胃球菌是分解碳水化合物最有效的細(xì)菌屬之一。我們知道瘤胃球菌是“降解抗性淀粉的關(guān)鍵菌”。瘤胃球菌能有效地分解堅(jiān)硬的植物物質(zhì)，如細(xì)胞壁，這有助于人體消化水果蔬菜，不太可能引起胃痛。

注：抗性淀粉是在小扁豆、豆類和未加工的全谷物等高纖維食物中發(fā)現(xiàn)的復(fù)雜碳水化合物。

這種細(xì)菌具有特殊的酶，可以將這些復(fù)雜的淀粉降解成更簡(jiǎn)單的分子。這也與它利用一些母乳低聚糖和在粘蛋白聚糖表位上覓食的能力有關(guān)。值得注意的是，R.gnavus ATCC 29149具有一種獨(dú)特的唾液酸代謝途徑，專門用于2,7-脫水Neu5Ac。

R.gnavus碳水化合物的最終發(fā)酵產(chǎn)物包括乙酸鹽、甲酸鹽和乙醇，以及丙醇和丙酸鹽，但不包括丁酸鹽。

2 R.gnavus過高相關(guān)的疾病

盡管活潑瘤胃球菌(R.gnavus)是人類腸道微生物群的組成部分，正常情況下在健康個(gè)體的腸道中普遍存在，但許多研究表明，當(dāng)其豐度過高時(shí)，可能與多種疾病的發(fā)生發(fā)展存在密切關(guān)聯(lián)。這些疾病不僅包括與腸道相關(guān)的疾病，如炎癥性腸病(IBD)、腸易激綜合征、結(jié)直腸癌，還涉及一些非腸道相關(guān)的疾病，如代謝性疾病和免疫系統(tǒng)紊亂等。

R.gnavus與疾病和潛在分子介質(zhì)的關(guān)聯(lián)

Crost EH,et al.FEMS Microbiol Rev.2023

1

炎癥性腸病

克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是多因素慢性炎癥性腸病，一直與腸道微生物失調(diào)有關(guān)。越來越多的研究表明R.gnavus與炎癥性腸病(IBD)之間存在正相關(guān)，盡管因果關(guān)系仍有待證明。

? R.gnavus在IBD患者中含量增加

分析了炎癥性腸病(IBD)患者腸粘膜組織的早期研究表明，粘膜相關(guān)細(xì)菌的豐度增加。例如，與健康粘膜相比，R.gnavus和R.torques在CD和UC粘膜中含量更高，而主要的粘液降解細(xì)菌A.muciniphila在CD和UC粘膜中的含量明顯較低。

在一項(xiàng)后續(xù)研究中，分析了68名CD患者、84名未受影響的親屬和55名匹配的對(duì)照者糞便樣本，并使用實(shí)時(shí)PCR進(jìn)行定量。結(jié)果顯示，R.gnavus是五種與菌群失調(diào)相關(guān)的細(xì)菌中唯一在克羅恩病(CD)中豐度增加的物種。

通過內(nèi)窺鏡采集IBD患者粘膜表面樣本(43名UC患者、26名CD患者和14名非IBD對(duì)照)，利用16S rRNA 基因測(cè)序分析粘膜相關(guān)微生物群落。結(jié)果顯示，與非IBD對(duì)照相比，CD患者變形菌門豐度顯著增加，而厚壁菌門和擬桿菌門豐度顯著降低。其中，埃希氏菌屬、瘤胃球菌屬(R.gnavus)、放線桿菌屬和腸球菌屬顯著增加，而糞桿菌屬、糞球菌屬、普雷沃氏菌屬和羅氏菌屬顯著減少。

? R.gnavus能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腸道細(xì)菌R.gnavus產(chǎn)生了炎性多糖，其種群在克羅恩病患者的癥狀發(fā)作期間豐度增加。R.gnavus可以合成并分泌具有鼠李糖骨架和葡萄糖側(cè)鏈的復(fù)雜多糖glucorhamnan，它有效誘導(dǎo)樹突細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子(TNFα)，并可能導(dǎo)致R.gnavus與克羅恩病之間的關(guān)聯(lián)。

另一項(xiàng)基于對(duì)40對(duì)雙胞胎的腸道微生物群分析的研究顯示，在回腸CD患者中，腸桿菌科和R.gnavus的豐度增加，而糞桿菌屬(Faecalibacterium)和羅氏菌屬(Roseburia)等核心細(xì)菌的消失。

? R.gnavus豐度與IBD疾病結(jié)果相關(guān)

R.gnavus是與克羅恩病相關(guān)的菌群，已被確定為導(dǎo)致克羅恩病癥狀的原因之一。在克羅恩病患者中活潑瘤胃球菌(R.gnavus)的相對(duì)豐度升高與癥狀嚴(yán)重相關(guān)。

通過Illumina MiSeq對(duì)IBD患者(70名UC，39名CD)及100名健康對(duì)照的糞便微生物群分析顯示，它們?cè)?IBD中表現(xiàn)出差異豐度。結(jié)合20名IBD患者和12名對(duì)照的宏基因組分析與R.gnavus分離株的全基因組測(cè)序，強(qiáng)調(diào)了R.gnavus菌株水平的重要性。

研究還揭示了IBD特異性、菌株特異性的基因，這些基因參與氧化應(yīng)激反應(yīng)、粘附、鐵獲取和粘蛋白利用，可能賦予R.gnavus在IBD患者腸道中的適應(yīng)性優(yōu)勢(shì)。在小鼠模型中，提出了多種支持R.gnavus與 IBD關(guān)聯(lián)的機(jī)制。

此外，分析了化療后接受造血細(xì)胞移植和干細(xì)胞植入的癌癥患者的>10000個(gè)縱向微生物群樣本，發(fā)現(xiàn)R.gnavus的絕對(duì)豐度與淋巴細(xì)胞率負(fù)相關(guān)，與其生長(zhǎng)速率正相關(guān)，表明R.gnavus可能驅(qū)動(dòng)高中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率，這一特征與IBD不良預(yù)后密切相關(guān)。

注：R.gnavus的富集還與CD患者的心理評(píng)分呈正相關(guān)，與次級(jí)膽汁酸TDCA和TLCA呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步表明其與患者心理狀態(tài)和疾病進(jìn)展的關(guān)聯(lián)。

綜上所述，一些研究人員認(rèn)為R.gnavus可以作為 炎癥性腸病(IBD)的生物標(biāo)志物，但因果關(guān)系仍有待證明。

2

腸易激綜合征

腸易激綜合征(IBS)是一種慢性異質(zhì)性疾病，影響約6%的人口。IBS的病理生理學(xué)是多因素的，其中包括腸道微生物群的改變。

對(duì)IBS患者、健康個(gè)體糞便和結(jié)腸活檢樣本，以及小鼠模型樣本的細(xì)菌測(cè)序分析表明，癥狀和炎癥的嚴(yán)重程度可能與粘液相關(guān)細(xì)菌****(如R.gnavus)的變化密切相關(guān)。

? 在腹瀉型IBS患者中明顯更豐富

對(duì)80名IBS患者(16-70歲)和65名無IBS對(duì)照的糞便進(jìn)行鳥槍法和16S rRNA 測(cè)序顯示，R.gnavus和毛螺菌科其他物種在 IBS 中顯著更豐富，尤其在腹瀉型IBS(IBS-D)患者中，與外周5-羥色胺(5-HT)水平和嚴(yán)重癥狀相關(guān)。

這一現(xiàn)象也在R.gnavus單定植小鼠中得到驗(yàn)證。代謝組學(xué)和宏基因組學(xué)研究表明，R.gnavus的富集與二氫蝶酸水平降低密切相關(guān)，二氫蝶酸是葉酸合成的重要中間體，其失調(diào)可能導(dǎo)致IBS病理變化。

此外，在新診斷的初治IBD或IBS患者(13UC、10CD和26IBS)與健康對(duì)照中，基于糞便和粘膜微生物群的16S rRNA 基因測(cè)序進(jìn)一步證實(shí)了R.gnavus 作為區(qū)分疾病表型潛在生物標(biāo)志物的作用。

3

結(jié)直腸癌

多項(xiàng)宏基因組學(xué)研究表明，結(jié)直腸癌(CRC)與腸粘膜相關(guān)微生物群****的顯著變化有關(guān)。

? 粘膜菌群失調(diào)與腫瘤形成存在關(guān)聯(lián)

異常隱窩病灶(ACF)是CRC患者結(jié)腸中最早可識(shí)別的形態(tài)學(xué)病灶。對(duì)接受結(jié)腸鏡篩查或監(jiān)測(cè)個(gè)體的粘附細(xì)菌分析顯示，與正常粘膜相比，ACF的細(xì)菌微生物組譜異質(zhì)性顯著更高；KRAS癌基因突變與R.gnavus呈正相關(guān)，提示特定結(jié)腸細(xì)菌與CRC相關(guān)突變之間可能存在聯(lián)系。

這些結(jié)果表明，正常粘膜微生物群的擾動(dòng)可能是早期腫瘤形成的危險(xiǎn)因素，粘膜菌群失調(diào)可能影響ACF的組織微環(huán)境和行為，促進(jìn)其向高級(jí)腫瘤發(fā)展。

此外，最近一項(xiàng)研究通過16S擴(kuò)增子測(cè)序分析CRC患者治療前后腸道微生物群，發(fā)現(xiàn)R.gnavus與脂肪細(xì)胞因子信號(hào)通路和過氧化物酶體通路相關(guān)。

4

過敏、免疫和炎癥

? R.gnavus可能對(duì)特應(yīng)性皮炎有一定保護(hù)作用

腸道微生物組失調(diào)與兒童過敏密切相關(guān)，R.gnavus 是兒童過敏的重要參與者。研究表明，患特應(yīng)性皮炎(AD)的嬰兒腸道微生物群與健康嬰兒存在差異。通過對(duì)129名嬰兒隊(duì)列中隨機(jī)選取的40名6個(gè)月大嬰兒(20名對(duì)照組，20名AD患者)的腸道微生物組進(jìn)行全宏基因組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)與免疫發(fā)育相關(guān)的功能基因存在差異。AD組中A.muciniphila、R.gnavus和Lachnospiraceae bacterium 2_1_58FAA的定植減少，與免疫發(fā)育遲緩顯著相關(guān)。臨床前研究進(jìn)一步支持了R.gnavus在特應(yīng)性皮炎模型中的保護(hù)作用。

? 食物或呼吸道過敏兒童中R.gnavus升高

相比之下，在受食物或呼吸道過敏影響的兒童中觀察到R.gnavus(和F.prausnitzii)的豐度更高。在一項(xiàng)前瞻性雙胞胎隊(duì)列的研究中，在過敏表現(xiàn)出現(xiàn)之前觀察到糞便微生物群中R.gnavus的豐度增加，并且與呼吸道過敏或呼吸道過敏與特應(yīng)性濕疹共存有關(guān)。

在小鼠模型中，添加R.gnavus ATCC 29149 導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性和炎癥(哮喘)，表現(xiàn)為結(jié)腸和肺中輔助T細(xì)胞2的擴(kuò)增，以及嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤(rùn)結(jié)腸和肺實(shí)質(zhì)。

? 一些炎癥反應(yīng)中R.gnavus增多

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者中R.gnavus豐度顯著增加，且與整體疾病活動(dòng)呈正比，在狼瘡性腎炎患者中尤為明顯。狼瘡性腎炎患者的糞便中sIgA包被的R.gnavus細(xì)菌更多，血清IgG水平升高，主要針對(duì)R.gnavus菌株特異性細(xì)胞壁脂聚糖抗原。

R.gnavus水平升高也與脊柱關(guān)節(jié)炎相關(guān)，這是一類炎癥性風(fēng)濕病，但其機(jī)制尚不明確。此外，COVID-19患者(未使用抗生素)及長(zhǎng)期并發(fā)癥患者的腸道微生物組中R.gnavus水平較高，可能與細(xì)菌的腸肺易位或免疫與炎癥調(diào)節(jié)有關(guān)。

5

代謝綜合征

? R.gnavus與體脂率、腰圍、血清甘油三酯等指標(biāo)相關(guān)

R.gnavus與代謝綜合征的多個(gè)特征密切相關(guān)，包括體脂百分比增加。這一關(guān)聯(lián)得到了以挪威20-94歲參與者為基礎(chǔ)的大型發(fā)現(xiàn)隊(duì)列(n=2875)及兩個(gè)復(fù)制隊(duì)列(n=999和n=1341)的分析支持。

在聯(lián)合隊(duì)列中，33.7%的參與者檢測(cè)到R.gnavus**，其存在與脂肪量、腰圍、血清甘油三酯、C反應(yīng)蛋白(CRP)、HbA1c增加及HDL降低相關(guān)。這些關(guān)聯(lián)在調(diào)整混雜因素后依然顯著，且在不同性別和年齡（以中位年齡 59.6 歲為界）分層分析中表現(xiàn)一致。

6

肥胖

? R.gnavus在肥胖者中更豐富

在一項(xiàng)橫斷面多種族肥胖表型研究(812 名男性，843名女性，60-77 歲)中，16S rRNA 基因測(cè)序顯示 R.gnavus與能量調(diào)整飲食炎癥指數(shù)(E-DII)和肥胖表型相關(guān)。

另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在41名BMI正常者中，R.gnavus 與內(nèi)臟脂肪密切相關(guān)，并與代謝指標(biāo)呈正相關(guān)。早期研究也表明，R.gnavus在肥胖者中明顯更豐富，并在減重期間減少，且與高BMI呈正相關(guān)。此外，一項(xiàng)研究顯示，R.gnavus在對(duì)減肥手術(shù)無反應(yīng)的患者中更為豐富。

注：瘤胃球菌喜歡植物中的多糖。如果腸道中有過多的瘤胃球菌，可想而知細(xì)胞會(huì)吸收更多的糖，那就不可避免地導(dǎo)致體重增加。

? R.gnavus會(huì)影響脂質(zhì)代謝及信號(hào)通路

最近的動(dòng)物研究表明，R.gnavus影響宿主代謝物。在高脂肪飲食小鼠中，R.gnavus影響肝臟的信號(hào)通路和下游脂質(zhì)代謝，特別是降低FGF21表達(dá)，增加肝臟甘油三酯水平、血清總膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)水平，所有這些都會(huì)導(dǎo)致代謝紊亂。

7

冠狀動(dòng)脈和肝臟疾病

? 冠狀動(dòng)脈疾病晚期患者R.gnavus相對(duì)豐度增加

腸道微生物組****的改變與心血管疾病相關(guān)。一項(xiàng)病例對(duì)照研究通過16S rRNA測(cè)序分析了53名晚期冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)患者與53名年齡、性別、種族和BMI匹配的對(duì)照者的糞便微生物群，發(fā)現(xiàn)CAD患者的腸道微生物組豐富度和均勻度降低。R.gnavus是相對(duì)豐度增加超過數(shù)倍的五個(gè)分類群之一，并在調(diào)整糖尿病和血脂異常等風(fēng)險(xiǎn)因素后，與晚期CAD的存在顯著相關(guān)。

? 在脂肪性肝病肝硬化中豐度顯著增加

宏基因組測(cè)序顯示，R.gnavus是脂肪性肝病(MASLD)肝硬化和脂肪性肝病-肝細(xì)胞癌(HCC)患者中最豐富的五種細(xì)菌之一，且在MASLD-HCC患者中豐度最高。

此外，R.gnavus與MASLD-HCC和MASLD肝硬化患者的細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)，而在MASLD合并冠心病患者中，其豐度低于僅患冠心病的個(gè)體。然而，這些研究未包含MASLD對(duì)照組，限制了對(duì)MASLD腸道微生物組的理解。

已有研究表明，與健康對(duì)照和脂肪性肝病對(duì)照相比，脂肪性肝病肝硬化患者的R.gnavus豐度顯著增加，暗示其可能與脂肪性肝病向肝硬化的進(jìn)展有關(guān)。

? 驅(qū)動(dòng)肝性腦病

高達(dá)50-70%的肝硬化患者會(huì)發(fā)展為肝性腦病(HE)，這與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)，機(jī)制尚不清楚。通過構(gòu)建腸腦模塊評(píng)估宏基因組數(shù)據(jù)集中的細(xì)菌神經(jīng)毒素，研究人員發(fā)現(xiàn)主要來自R.gnavus的苯丙氨酸脫羧酶(PDC)基因在肝硬化患者中增加了約10倍，在HE患者中更高。

用R.gnavus定植的肝硬化、不健康的小鼠表現(xiàn)出腦苯乙胺(PEA)積累，以及記憶障礙、對(duì)稱性震顫和皮層特異性神經(jīng)元丟失，通常見于肝性腦病患者。

8

2型糖尿病

? 2型糖尿病患者中R.gnavus較高，而抗炎細(xì)菌豐度較低

腸道菌群的變化和慢性低度炎癥在2型糖尿病(T2D)發(fā)展中起關(guān)鍵作用。一項(xiàng)對(duì)T2D患者糞便樣本的初步研究發(fā)現(xiàn)，R.gnavus、Lactobacillus ruminis、Bacteroides caccae、Butyricimonas 和 Collinsella aerofaciens豐度較高，而抗炎細(xì)菌F.prausnitzii和Butyrivibrio豐度較低。

在一項(xiàng)隨訪的人群隊(duì)列研究中，R.gnavus被確定為與新發(fā)2型糖尿病**(T2D)持續(xù)相關(guān)的四個(gè)物種之一。對(duì)134名糖尿病前期成年人的分析顯示，梭菌目(Clostridiales)和阿克曼菌**(A.muciniphila)豐度降低，而R.gnavus豐度增加。一項(xiàng)基于258名T2D患者的研究發(fā)現(xiàn)，富含R.gnavus的微生物簇與適中血糖、嚴(yán)重胰島素抵抗、高膽固醇水平相關(guān)。

? 與妊娠晚期空腹血糖呈正相關(guān)

妊娠糖尿病(GDM)研究表明，R.gnavus與妊娠晚期空腹血糖呈正相關(guān)。此外，糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)研究顯示，甘氨酸熊去氧膽酸和牛磺熊去氧膽酸與R.gnavus和Phascolarctobacterium的豐度呈正相關(guān)。

9

感染與膿毒癥

? R.gnavus可能導(dǎo)致外周感染及血液感染

R.gnavus感染病例包括血液惡性腫瘤和外周感染，如泌尿生殖系統(tǒng)感染。例如，一名患深部浸潤(rùn)性子宮內(nèi)膜異位癥和盆腔炎的女性在雙側(cè)輸卵管卵巢膿腫中培養(yǎng)出R.gnavus。

R.gnavus血流感染還與憩室病、化膿性關(guān)節(jié)炎、膽囊穿孔、多發(fā)性骨髓瘤和乙狀結(jié)腸癌化療患者的腸穿孔以及小腸疝和穿孔引起的糞便腹膜炎相關(guān)。這些研究表明R.gnavus感染的致病性與胃腸道損傷密切相關(guān)。

10

神經(jīng)系統(tǒng)疾病

新出現(xiàn)的證據(jù)表明，微生物失調(diào)可導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知障礙的發(fā)生和發(fā)展，如精神分裂癥、抑郁癥、雙相情感障礙、焦慮癥和癡呆癥。

有人認(rèn)為，飲食、生活方式、遺傳因素和外部壓力源“合作”調(diào)節(jié)腸道微生物群組成，從而影響大腦的反應(yīng)。越來越多的研究報(bào)告了患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者R.gnavus水平的變化。

? 焦慮癥、腦癲癇患者R.gnavus增加

盡管研究規(guī)模有限，但焦慮癥患者的腸道微生物豐富度和多樣性顯著降低，同時(shí)R.gnavus豐度增加。一項(xiàng)為期8周的臨床試驗(yàn)測(cè)試了益生菌對(duì)抑郁癥的治療效果，結(jié)果顯示益生菌組和安慰劑組均有癥狀減輕，但腸道微生物群未發(fā)生顯著變化。然而，重度抑郁患者的R.gnavus相對(duì)豐度顯著增加，并與抑郁焦慮壓力量表評(píng)分呈正相關(guān)。

另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，R.gnavus與腦癲癇患者的癲癇發(fā)作顯著正相關(guān)，這種神經(jīng)系統(tǒng)疾病以癲癇發(fā)作易感性為特征，與健康對(duì)照組相比差異明顯。

? 阿爾茨海默病和認(rèn)知障礙患者中R.gnavus豐度增加

隨著人口老齡化的加劇，微生物代謝物在神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病(AD)和帕金森病(PD)進(jìn)展中的作用受到越來越多關(guān)注。在AD患者中，主要特征是淀粉樣蛋白β(Aβ)在記憶相關(guān)腦區(qū)的積累。一項(xiàng)基于AD小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，Aβ蛋白的過表達(dá)顯著影響腸道微生物群，其抗菌活性導(dǎo)致R.gnavus等物種的豐度變化。

另一項(xiàng)研究調(diào)查了PD患者的腸道微生物群，并根據(jù)疾病嚴(yán)重程度分組。結(jié)果顯示，路易體癡呆患者中R.gnavus和糞桿菌的相對(duì)豐度更高。這與另一項(xiàng)研究的結(jié)果一致，該研究發(fā)現(xiàn)帕金森病(PD)患者腸道中R.gnavus的豐度顯著高于健康對(duì)照組。

在易患神經(jīng)認(rèn)知障礙的老年人和患有心理癥狀的克羅恩病患者中觀察到R.gnavus的富集。與健康對(duì)照相比，中風(fēng)后認(rèn)知障礙患者的R.gnavus豐度增加，且與認(rèn)知測(cè)試結(jié)果呈負(fù)相關(guān)。對(duì)患偏頭痛的老年婦女與健康對(duì)照(年齡和BMI匹配)的糞便樣本進(jìn)行宏基因組學(xué)分析顯示，R.gnavus是偏頭痛組中顯著富集的物種之一。

綜上所述，這些研究表明R.gnavus在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的豐度增加，盡管因果關(guān)系尚未明確。文獻(xiàn)傾向于將粘膜相關(guān)或粘液溶解細(xì)菌的存在與腸道屏障通透性增加或炎癥相關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致細(xì)菌代謝物或分子泄漏，觸發(fā)炎癥并向大腦發(fā)出信號(hào)。例如R.gnavus ATCC 29149 能夠將色氨酸脫羧形成色胺，提高了腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)互作的可能性。

然而，目前尚無證據(jù)表明R.gnavus能物理改變粘膜屏障。與多形****擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)或A.muciniphila等物種因其廣泛的粘蛋白-聚糖降解能力可分解完整的粘蛋白聚糖鏈不同，R.gnavus的粘蛋白聚糖降解能力具有菌株特異性，僅限于從上皮屏障外覓食聚糖表位。

R.gnavus與疾病關(guān)聯(lián)的研究

Crost EH,et al.FEMS Microbiol Rev.2023

3 調(diào)節(jié)R.gnavus的因素

? 高糖高肉會(huì)增加R.gnavus

飲食是腸道微生物群的主要調(diào)節(jié)因素。在題為“滿足歐洲老年人口健康老齡化特定需求的新飲食策略”(NU-AGE)的研究中，調(diào)查了飲食、腸道微生物群和認(rèn)知之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果表明R.gnavus和Collinsella spp.與富含動(dòng)物產(chǎn)品的飲食有關(guān)，被稱為**“促炎物種”**。

通過對(duì)多種族隊(duì)列研究(5936名參與者)的糞便樣本進(jìn)行16S rRNA基因測(cè)序，確定了飲食質(zhì)量與腸道微生物組的長(zhǎng)期關(guān)聯(lián)。結(jié)果顯示，R.gnavus的存在與健康飲食指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。

健康飲食指數(shù)(HEI)由13個(gè)組成部分組成，最高100分，包括9個(gè)充足性組成部分(總水果、全水果、總蔬菜、蔬菜和豆類、全谷物、乳制品、總蛋白質(zhì)食品、海鮮和植物蛋白以及脂肪酸)以及四個(gè)適度成分(精制谷物、鈉、添加糖和飽和脂肪)。大多數(shù)成分按每1000大卡攝入量的攝入量評(píng)分。2

以羊肉、豬肉等紅肉為基礎(chǔ)的飲食會(huì)增加****活潑瘤胃球菌(Ruminococcus gnavus)的豐度。

此外，經(jīng)常食用糖果、飲料、糕點(diǎn)等，也會(huì)導(dǎo)致Ruminococcus gnavus升高，并降低了腸道中某些有益菌。

? 富含多酚的食物有助于減少R.gnavus

針對(duì)R.gnavus的飲食干預(yù)研究較少。一項(xiàng)對(duì)23名健康個(gè)體的隨機(jī)交叉試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在高紅肉飲食中添加高直鏈淀粉玉米可降低R.gnavus的比例；補(bǔ)充富含多酚的紅樹莓可減少糖尿病前期和胰島素抵抗成人的R.gnavus。這表明針對(duì)活潑瘤胃球菌****(R.gnavus)的飲食干預(yù)可作為促進(jìn)健康的策略。

? 益生菌調(diào)節(jié)

唾液乳桿菌(Lactobacillus salivarius Ren)顯著減少R.gnavus的數(shù)量。

Lactobacillus paracasei DG干預(yù)后，瘤胃球菌豐度下降55%(P = 0.016)

口服長(zhǎng)雙歧桿菌BB536 和鼠李糖乳桿菌HN001 1個(gè)月后，Ruminococcus gnavus豐度減少。

此外，我們推測(cè)多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)等能夠降解碳水化合物的有益細(xì)菌可能會(huì)與R.gnavus競(jìng)爭(zhēng)，從而抑制R.gnavus的豐度。

但在注射了乳桿菌的小鼠小腸微生物群中，瘤胃球菌過度生長(zhǎng)。

以下的細(xì)菌也可能對(duì)R.gnavus具有抑制作用

Bifidobacterium

Coriobacteriales

Adlercreutzia

Collinsella

Bacteroidales

Bacteroides

Porphyromonadaceae

Odoribacter

Parabacteroides

Porphyromonas

Prevotella

Rikenellaceae

Alistipes

Turicibacter

Streptococcus

Clostridiales

Catabacteriaceae

Clostridium

Clostridiales incertae sedis

Peptoniphilus

Clostridiales Family XIII. Incertae Sedis

Lachnospiraceae

Blautia

Lachnospiraceae

Coprococcus

Dorea

Eubacterium

Lachnobacterium

Lachnospira

Roseburia

Lachnospiraceae

Peptococcaceae

Ruminococcaceae

Ruminiclostridium

Acetivibrio

Eubacterium

Faecalibacterium

Oscillospira

Ruminococcus

Acidaminococcus

Dialister

Phascolarctobacterium

Veillonella

Rubrivivax

Alcaligenaceae

Oxalobacter

Bilophila

Desulfovibrio

Campylobacteraceae

Enterobacteriaceae

Escherichia

Erysipelotrichaceae

Erysipelotrichaceae

Holdemania

Akkermansia

? 益生元調(diào)節(jié)

施用低聚半乳糖(GOS)后，R.gnavus豐度下降。

龍舌蘭菊粉，3周，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，交叉試驗(yàn)，R.gnavus減少。

玉米可溶性纖維21g/d, 3周，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，交叉試驗(yàn)，R.gnavus減少。

結(jié) 語(yǔ)

盡管活潑瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）是人類腸道微生物群的重要組成部分，通常在健康個(gè)體的腸道中廣泛存在，但研究表明，其豐度的異常升高可能與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。這些疾病不僅包括腸道相關(guān)疾病，如炎癥性腸病（IBD）、腸易激綜合征（IBS）和結(jié)直腸癌，還涉及非腸道相關(guān)疾病，如神經(jīng)發(fā)育障礙、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝性疾病以及免疫系統(tǒng)紊亂等。

例如，除了最近《Nature Medicine》揭示活潑瘤胃球菌可通過苯丙氨酸脫羧酶及其代謝產(chǎn)物苯乙胺驅(qū)動(dòng)肝性腦病，為肝性腦病提供了潛在診療靶點(diǎn)。 今年江南大學(xué)王鴻超團(tuán)隊(duì)基于機(jī)器學(xué)習(xí)識(shí)別關(guān)鍵菌群，發(fā)現(xiàn)肥胖個(gè)體中腸道共生菌活潑瘤胃球菌的豐度增加，且與臨床指標(biāo)顯著相關(guān)，且通過調(diào)節(jié)膽汁酸代謝(如促進(jìn)次級(jí)膽汁酸的生成)對(duì)宿主代謝產(chǎn)生不利影響，間接阻礙了體重的下降；并可能導(dǎo)致肝臟損傷。

因此，監(jiān)測(cè)和預(yù)防活潑瘤胃球菌豐度的異常升高對(duì)于維持腸道菌群平衡和降低疾病風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。然而，要實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，需要建立可靠的健康人群和疾病人群的腸道微生物數(shù)據(jù)庫(kù)，以明確健康狀態(tài)下該菌的正常豐度范圍及其在疾病狀態(tài)下的異常變化邊界。這些數(shù)據(jù)庫(kù)應(yīng)包括不同年齡、性別、生活方式和地理區(qū)域的健康人群數(shù)據(jù)，同時(shí)結(jié)合疾病人群的微生物組特征，明確活潑瘤胃球菌的豐度變化與疾病的關(guān)聯(lián)模式。通過這些數(shù)據(jù)的積累和分析，不僅可以更準(zhǔn)確地識(shí)別活潑瘤胃球菌的異常豐度閾值，還能為個(gè)性化的腸道健康管理和疾病預(yù)防策略提供科學(xué)支持。

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