環(huán)形RNA：從“無名之輩”到“明日之星”

作者：甘曉,李賀 來源：中國科學(xué)報

環(huán)形RNA：從“無名之輩”到“明日之星”

動植物體內(nèi)存在種類繁多的環(huán)形核糖核酸（circular RNA），其中以反向剪接產(chǎn)生的環(huán)形RNA含量最為豐富，因其具有獨特的閉環(huán)結(jié)構(gòu)，近期引發(fā)全世界科學(xué)家的關(guān)注。

在國家自然科學(xué)基金重大研究計劃“基因信息傳遞過程中非編碼RNA的調(diào)控作用機(jī)制”支持下，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心的科研團(tuán)隊對多種環(huán)形RNA的生成代謝及生物學(xué)功能進(jìn)行了深入探究。

這些工作通過系統(tǒng)闡明環(huán)形RNA加工、折疊和降解特性，將環(huán)形RNA的生成與作用機(jī)制耦聯(lián)，揭示了其全新功能，并探索了與自身免疫疾病的關(guān)聯(lián)。

一系列研究成果不僅達(dá)到了國際領(lǐng)先水平，還助力環(huán)形RNA從“無名之輩”成為醫(yī)療技術(shù)領(lǐng)域的“明日之星”。環(huán)形RNA的結(jié)構(gòu)使它們在細(xì)胞內(nèi)更加穩(wěn)定，不易被核酸酶降解，在未來醫(yī)療技術(shù)發(fā)展中展現(xiàn)出巨大應(yīng)用潛力。

環(huán)形RNA結(jié)合PKR并抑制其活性（研究團(tuán)隊供圖）

科研團(tuán)隊首先創(chuàng)建了多種先進(jìn)的工具和技術(shù)用于研究環(huán)形RNA的生物學(xué)功能，包括環(huán)形RNA開源工具包CIRCexplorer和功能性環(huán)形RNA篩選新體系CRISPR-RfxCas13d系統(tǒng)。這些技術(shù)的開發(fā)極大拓展了研究人員對環(huán)形RNA多樣環(huán)化模式和生物學(xué)功能的認(rèn)識。

為揭示環(huán)形RNA的生成規(guī)律，科研團(tuán)隊通過創(chuàng)建“新生環(huán)形RNA捕獲體系”，發(fā)現(xiàn)環(huán)形RNA生成緩慢，但可以穩(wěn)定累積，且部分環(huán)形RNA達(dá)到較高表達(dá)水平。其中，一種被稱為RNaseH1的酶能夠分解某些環(huán)形RNA，這些特定的RNA形成了“R-loops”。這一結(jié)構(gòu)如同細(xì)胞內(nèi)的“小結(jié)”，不僅穩(wěn)定了環(huán)形RNA本身，還能夠促進(jìn)其“母本”基因的轉(zhuǎn)錄，促使更多的RNA被生產(chǎn)出來。

在重大研究計劃支持下，科研人員首次揭示環(huán)形RNA的生成在天然免疫中受限，為環(huán)形RNA如何參與天然免疫調(diào)控的研究開辟了新方向?；谶@一認(rèn)識，科研團(tuán)隊圍繞環(huán)形RNA在天然免疫中的功能開展了一系列原創(chuàng)性研究。其中，包括創(chuàng)建環(huán)形RNA折疊研究新體系，揭示其具有特殊結(jié)構(gòu)，抑制天然免疫因子PKR等活化；揭示其在病毒感染中快速降解釋放PKR參與免疫調(diào)控；首次提出環(huán)形RNA適配體，有望用于治療PKR過度激活引起的炎癥性疾病，如牛皮癬、阿爾茨海默病等。

這些系統(tǒng)工作填補(bǔ)了環(huán)形RNA生成代謝和作用機(jī)制研究的空白，獲得國際同行高度評價。國際專家認(rèn)為，這些研究“出乎意料地揭示了環(huán)形RNA與天然免疫調(diào)控的關(guān)聯(lián)”“令人信服地證明環(huán)形RNA抑制天然免疫”“提示環(huán)形RNA可作為治療策略”等。相關(guān)成果獲“上海市自然科學(xué)獎一等獎”，并實現(xiàn)專利轉(zhuǎn)化。

總之，一系列關(guān)于環(huán)形RNA的科研進(jìn)展不僅為學(xué)界帶來了創(chuàng)新性理論認(rèn)知，也為其潛在臨床應(yīng)用提供了重要技術(shù)指導(dǎo)。