JACS：從同一催化劑分別合成手性七元和八元環(huán)

導(dǎo)讀

近日，美國耶魯大學(xué)Scott J. Miller團(tuán)隊(duì)提出了一種基于底物預(yù)組織（preorganization）、對(duì)映選擇性、有機(jī)催化的策略，實(shí)現(xiàn)了手性七元和八元環(huán)的構(gòu)建，這是環(huán)在缺乏單一立體原子或手性單鍵軸的情況下固有的手性。反應(yīng)在溫和的條件下進(jìn)行，并具有高度的立體控制性。值得注意的是，相同的雙官能團(tuán)化亞氨基膦（iminophosphorane）手性催化劑在兩種不同的機(jī)理下能夠協(xié)調(diào)了兩種不同環(huán)尺寸的底物進(jìn)行環(huán)化。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.4c17080

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

手性七元和八元環(huán)化合物是一類極為重要的化合物。其中，muscarinic受體拮抗劑Telenzepine的一種對(duì)映體和默克公司的MK-7725類似物，兩者都具有手性七元環(huán)的高構(gòu)型穩(wěn)定性（Figure 1a）。然而，對(duì)于手性七元和八元環(huán)化合物的合成，通常涉及手性拆分，從而使原子經(jīng)濟(jì)性偏低。同時(shí)，手性、構(gòu)象剛性的中等大小雜環(huán)在藥物開發(fā)中的潛力受到環(huán)形成步驟中的阻礙。并且，為了獲得所需的構(gòu)型穩(wěn)定性，需將具有空間要求基團(tuán)的前體環(huán)化，從而增加目標(biāo)環(huán)的環(huán)張力。這種張力產(chǎn)生了分子間低聚的競(jìng)爭(zhēng)，損害單體環(huán)化產(chǎn)物的形成（Figure 1b，top row）。因此，對(duì)于相應(yīng)的不對(duì)稱方法極具難度。

目前，大多數(shù)現(xiàn)有的不對(duì)稱策略都集中在預(yù)成型環(huán)的去對(duì)稱化反應(yīng)。2022年，Smith課題組（J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 14790.）開發(fā)了一種抗衡離子介導(dǎo)對(duì)映匯聚性合成軸手性中環(huán)的方法，涉及通過SN2機(jī)理進(jìn)行不對(duì)稱環(huán)化的過程，并具有點(diǎn)手性和固有手性特征。2024年，閆海龍（Angew. Chem., Int. Ed. 2024, No. e202416873.）團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種通過催化不對(duì)稱[4+4]環(huán)加成反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了手性八元環(huán)化合物的合成。盡管如此，對(duì)于通過不對(duì)稱環(huán)化制備固有手性七元環(huán)化合物，目前尚未有相關(guān)的研究報(bào)道。

基于上述的討論，Miller團(tuán)隊(duì)著手開發(fā)一種基于底物預(yù)組織的策略，用于在溫和條件下對(duì)這類分子進(jìn)行環(huán)化的立體控制（Figure 1b，bottom row）。值得注意的是，Miller團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，由于其依賴于與不同底物上相同官能團(tuán)的相關(guān)關(guān)鍵相互作用，亞氨基膦催化劑可以通過SNAr和SN2機(jī)理分別對(duì)不同環(huán)的合成進(jìn)行立體控制（Figure 1c）。為了解決這一具有挑戰(zhàn)性的環(huán)化問題，需尋找一種最佳的預(yù)組織模板，即（1）以最大化分子內(nèi)反應(yīng)性的方式排列反應(yīng)基團(tuán)，而不是分子間低聚反應(yīng)（Figure 1b，1d，1e）。（2）通過設(shè)計(jì)一種受阻的起始底物來部分補(bǔ)償產(chǎn)品環(huán)張力?？紤]到二苯并二氮?酮（dibenzodiazepinones）的合成目標(biāo)，Miller團(tuán)隊(duì)設(shè)想起始底物上的中心N-烷基、N-芳基酰胺可以提供所需的構(gòu)象偏差，以有利于側(cè)芳環(huán)的s-cis構(gòu)象（Figure 1d）。此外，斷開連接的選擇決定了環(huán)化反應(yīng)中底物預(yù)組織的程度，從而決定了它們?cè)谡蛞饬x上的可行性（Figure 1e）。 歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺(tái)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

其次，作者以2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Figure 2a）。當(dāng)以亞氨基膦衍生物1e（10 mol %）作為催化劑，CaO（2.0 equiv）作為添加劑，在甲苯溶劑中室溫反應(yīng)24 h，可以88%的收率得到七元環(huán)產(chǎn)物3a，er為92:8。同時(shí)，作者還對(duì)合成七元環(huán)產(chǎn)物的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Figure 2b）。當(dāng)?shù)孜?中的R1同時(shí)含有-NO2/-Cl或-NO2/-Br時(shí)，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3b（收率為83%，er為94:6）和3d（收率為90%，er為89:11）。然而，當(dāng)?shù)孜?中的R4為-Cl時(shí)，僅獲得11%收率的產(chǎn)物3c，er為87:13。當(dāng)?shù)孜?中的R5為-(4-CF3)C6H4時(shí)，可以95%的收率得到產(chǎn)物3e，er為89:11。當(dāng)?shù)孜?中的R3為-Ph時(shí)，可以69%的收率得到產(chǎn)物3f，er為86:14。當(dāng)?shù)孜?中的R2為-Pr時(shí)，可以95%的收率得到產(chǎn)物3g，er為83:17。然而，當(dāng)?shù)孜?中的R1同時(shí)含有-NO2/-Me時(shí)，反應(yīng)未能有效的進(jìn)行，如3h。

此外，通過對(duì)反應(yīng)條件的再次優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)亞氨基膦衍生物1e（5 mol %）作為催化劑，K2CO3（2.0 equiv）作為堿，在EtOAc溶劑中-20 oC反應(yīng)24 h，可以98%的收率得到八元環(huán)產(chǎn)物5a，er為96:4。同時(shí)，作者還對(duì)合成八元環(huán)產(chǎn)物的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Figure 2c）。當(dāng)?shù)孜?中的R5為-Br時(shí)，可以62%的收率得到產(chǎn)物5b，er為95:5。當(dāng)?shù)孜?中的R2為-Pr時(shí)，可以92%的收率得到產(chǎn)物5c，er為94:6。當(dāng)?shù)孜?中的R4為-Cl時(shí)，可以96%的收率得到產(chǎn)物5d，er為92:8。當(dāng)?shù)孜?中的R5為-(4-CF3)C6H4時(shí)，可以91%的收率得到產(chǎn)物5e，er為92:8。當(dāng)?shù)孜?中的R1為-Br時(shí)，可以97%的收率得到產(chǎn)物5f，er為89:11。值得注意的是，通過該策略，還合成了了九元環(huán)產(chǎn)物5g，er為50:50。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者對(duì)SNAr與SN2反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了相關(guān)的理論計(jì)算研究（Figure 3）。通過2a參與SNAr反應(yīng)的計(jì)算結(jié)果表明，過渡態(tài)（TS1）作為SNAr的速率和對(duì)映選擇性決定步驟（Figure 3a）。同時(shí)，催化劑和底物的局部偶極子分別在整體偶極子最小化互補(bǔ)意義上相反。SN2反應(yīng)也是如此，其中部分負(fù)氯原子位于亞氨基膦基團(tuán)附近，盡管產(chǎn)物“cup”的相反對(duì)映異構(gòu)體在能量上是優(yōu)選的（Figure 3b）。事實(shí)上，過渡態(tài)電偶極子的大小與過渡態(tài)的相對(duì)穩(wěn)定性無關(guān)，因?yàn)橛欣姆菍?duì)映異構(gòu)體構(gòu)建并不總是具有最小電偶極子的構(gòu)建。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

美國耶魯大學(xué)Scott J. Miller團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種不對(duì)稱催化環(huán)化反應(yīng)，利用底物預(yù)組織的共同策略，通過SNAr構(gòu)建了手性七元環(huán)化合物，通過SN2構(gòu)建了手性八元環(huán)化合物。其中，上述的兩種不同的反應(yīng)均使用相同的亞氨基膦催化劑，該催化劑在兩種不同的環(huán)尺寸和兩種不同機(jī)理上表現(xiàn)出顯著的普遍性。晶體學(xué)分析和計(jì)算模型揭示了兩種底物類別之間意想不到的對(duì)映異構(gòu)體，因?yàn)樾纬闪似咴h(huán)和八元環(huán)的對(duì)映體。計(jì)算分析暗示氫鍵和底物催化劑偶極最小化是控制過渡態(tài)構(gòu)建的關(guān)鍵，而分散相互作用似乎對(duì)觀察到的對(duì)映選擇性和對(duì)映匯聚性有很大影響。
文獻(xiàn)詳情：

Nicolo? Tampellini, Brandon Q. Mercado, Scott J. Miller*. Enantiocontrolled Cyclization to Form Chiral 7- and 8?Membered Rings Unified by the Same Catalyst Operating with Different Mechanisms. J. Am. Chem. Soc.2025,DOI：10.1021/jacs.4c17080