科學(xué)家提出子宮內(nèi)膜癌新型分子分型系統(tǒng)

復(fù)旦大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心青年研究員嚴(yán)俊課題組與中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員黃銳敏課題組合作，報道了基于糖基化相關(guān)基因的子宮內(nèi)膜癌新型分子分型系統(tǒng)，闡明了過量表達(dá)的α-1,3-甘露糖基糖蛋白4-β-N-乙酰氨基葡萄糖氨基轉(zhuǎn)移酶A（MGAT4A）與半乳糖凝集素-9（Galectin-9）協(xié)同驅(qū)動的異常N-糖基化修飾機(jī)制。相關(guān)研究發(fā)表于《先進(jìn)科學(xué)》。

子宮內(nèi)膜癌是全球女性中第六位最常見的惡性腫瘤，根據(jù)遺傳突變信息劃分為4種亞型：POLE超突變型、高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性型、低拷貝數(shù)型和高拷貝數(shù)型。其中，高拷貝數(shù)型患者在TP53基因上的突變率高達(dá)90%，而PTEN基因的突變率相對較低，且無進(jìn)展生存期最短。

異常糖基化是腫瘤惡性進(jìn)展中極為常見的生物學(xué)事件，糖相關(guān)的生物標(biāo)志物在腫瘤的早期診斷、無創(chuàng)檢測、療效監(jiān)控、患者分層以及新抗原發(fā)現(xiàn)等精準(zhǔn)醫(yī)療相關(guān)的領(lǐng)域具有巨大潛力。然而，在特定分型的子宮內(nèi)膜癌患者中，糖基化相關(guān)基因是否為關(guān)鍵的疾病驅(qū)動因子，能否成為潛在的藥物干預(yù)靶點(diǎn)，均亟需闡明。

研究團(tuán)隊(duì)識別出了一個包含11個糖基化相關(guān)基因的基因簇，能明確指征預(yù)后不良且富含TP53突變的子宮內(nèi)膜癌病患。MGAT4A是該基因簇中最具代表性的糖基轉(zhuǎn)移酶，在Galβ1-4GlcNAcβ閱讀器Galectin-9的協(xié)同下，上調(diào)的MGAT4A在體外和體內(nèi)均能通過促進(jìn)葡萄糖代謝增加子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖和侵襲。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1是被MGAT4A修飾的糖蛋白之一，MGAT4A催化形成的分支型N-糖鏈與Galectin-9結(jié)合后，能增加GLUT1蛋白在細(xì)胞膜上的分布，致使葡萄糖攝取升高。

此外，野生型p53通過3種抑癌性的miRNA間接下調(diào)MGAT4A，而p53突變體則喪失了對MGAT4A表達(dá)的抑制作用，最終導(dǎo)致患者預(yù)后不佳。系列結(jié)果表明，直接阻斷GLUT1的活性或間接干擾GLUT1的N-糖基化，可能成為針對TP53基因突變的子宮內(nèi)膜癌患者的潛在治療策略。

p53/miRNAs負(fù)調(diào)控MGAT4A表達(dá)，通過影響GLUT1糖基化修飾，調(diào)控子宮內(nèi)膜癌的惡性進(jìn)展。圖片來源于《先進(jìn)科學(xué)》