隱藏在塵封檔案中的科學(xué)家，她是最暢銷乳腺癌藥物的發(fā)明人

在科學(xué)發(fā)展進(jìn)程中，眾多女性科學(xué)家的貢獻(xiàn)被忽視，多拉?理查森便是其中之一。她是著名乳腺癌藥物，也是最成功抗癌藥之一“他莫昔芬”的發(fā)明者之一。作為出類拔萃的化學(xué)家，她長期在帝國化學(xué)工業(yè)公司工作，但因個性低調(diào)與商業(yè)策略，她的貢獻(xiàn)并不為人所知。直至人們從檔案中找到她本人撰寫的資料，這段傳奇經(jīng)歷才被挖掘出來。多拉?理查森永遠(yuǎn)值得銘記。

撰文 | 顧舒晨（浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院）

在歷史的長河中，許多女性科學(xué)家的卓越貢獻(xiàn)被忽視，她們雖然參與了歷史的創(chuàng)造，最終卻只能淪為科學(xué)史上的小小注腳。這種現(xiàn)象被稱為“瑪?shù)贍栠_(dá)效應(yīng)”，指的就是女性的科學(xué)成就，在她們所處的時代被忽略或抵制，而歸功于男性同行。盡管近年來，一些女科學(xué)家的名字和事跡開始為公眾所熟知，如在揭示DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用的富蘭克林（Rosalind Elsie Franklin），然而，還有很多女性科學(xué)家的光輝事跡依然被埋沒。多拉·理查森（Dora Richardson）便是其中之一，她正是治療乳腺癌的重要藥物之一“他莫昔芬”（Tamoxifen）的開發(fā)者。

他莫昔芬是什么？

乳腺癌是一種依賴激素的腫瘤，其癌細(xì)胞的增長會受到雌激素的促進(jìn)作用，因此通過調(diào)節(jié)內(nèi)分泌抑制雌激素的作用就能夠達(dá)到治療乳腺癌的目的。他莫昔芬（又名三苯氧胺）便是乳腺癌內(nèi)分泌治療的開創(chuàng)性藥物之一。作為一種非甾體類抗雌激素藥物，它的結(jié)構(gòu)與雌激素相似，所以它能取代雌激素和雌激素受體結(jié)合，從而阻斷雌激素對乳腺癌細(xì)胞的促進(jìn)作用。

他莫昔芬結(jié)構(gòu)丨圖源：wiki

目前，他莫昔芬已經(jīng)成為全球最暢銷的乳腺癌藥物之一，已應(yīng)用于臨床40多年，顯著降低了全球乳腺癌的死亡率，使乳腺癌患者能夠更長久、無復(fù)發(fā)地生活。特別是對于激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）乳腺癌，當(dāng)前被認(rèn)為是預(yù)后較好的類型，這離不開他莫昔芬在治療中所取得的卓越成效。它也是首個獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于高危女性乳腺癌預(yù)防的藥物，可降低乳腺癌風(fēng)險多達(dá)40%，有效減少了乳腺癌的發(fā)病率。在目前所有獲批的四款乳腺癌預(yù)防藥物中，他莫昔芬是唯一被美國FDA批準(zhǔn)同時用于絕經(jīng)前女性乳腺癌預(yù)防的藥物，其他藥物適應(yīng)癥均為絕經(jīng)后用藥。同時，他莫昔芬也獲批用于乳腺癌輔助治療，可顯著降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險[1]。

除了治療乳腺癌，作為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）的先驅(qū)，他莫昔芬也為治療其他疾?。ㄈ绻琴|(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）提供了新的藥物模板。他莫昔芬還在婦科和生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用。至今，關(guān)于他莫昔芬的研究仍在進(jìn)行中，包括開發(fā)其衍生物以提高療效和減少毒性等。

從失敗的避孕藥到暢銷的乳腺癌藥物

雖然現(xiàn)在他莫昔芬在臨床已經(jīng)得到了廣泛應(yīng)用，但它的研發(fā)過程卻并非一帆風(fēng)順。

二戰(zhàn)后，嬰兒潮引發(fā)的人口爆炸成為各國政要聚焦的議題，避孕藥的需求十分巨大，許多藥物公司都積極投身于避孕藥的研發(fā)工作。正是在這樣的背景下，他莫昔芬于1962年在帝國化學(xué)工業(yè)公司（ICI，阿斯利康公司的前身）的一個避孕藥開發(fā)項(xiàng)目中誕生了。該項(xiàng)目由內(nèi)分泌學(xué)專家阿瑟·沃波爾（Arthur Walpole）領(lǐng)導(dǎo)，旨在開發(fā)一種能夠抗雌激素以抑制女性排卵的藥物，從而達(dá)到避孕的效果。

多拉·理查森正是項(xiàng)目中的一員，她成功合成了一種名為 ICI 46,474 的化合物，這個化合物正是如今的他莫昔芬。在大鼠實(shí)驗(yàn)中，該藥物的確顯示出了避孕效果，然而在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時，這種藥物并沒有表現(xiàn)出避孕的作用，反而能刺激子宮內(nèi)膜增生，促進(jìn)卵巢排卵。這與公司的初衷大相徑庭。

多拉·理查森（Dora Richardson，1919-1998）丨圖源：參考文獻(xiàn)[2]

但作為資深內(nèi)分泌專家的沃波爾注意到，ICI 46,474與雌激素分子結(jié)構(gòu)有驚人的相似性，因此推測這種化合物可能具有對抗雌激素的潛力，進(jìn)而在治療乳腺癌方面發(fā)揮作用。在當(dāng)時，乳腺癌的治療仍以手術(shù)為主，輔以化療。但隨著科學(xué)的進(jìn)步，內(nèi)分泌治療逐漸開始嶄露頭角。早在1896年，英國科學(xué)家喬治·比特森（George Beatson）通過切除雙側(cè)卵巢以抑制激素分泌的方法，成功治療了3例乳腺癌復(fù)發(fā)患者，這標(biāo)志著乳腺癌內(nèi)分泌治療歷史上的一個重要里程碑[3]。到了20世紀(jì)40年代，雌激素類藥物己烯雌酚（Diethylstilbestrol）開始被用于治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者，盡管存在副作用，但其療效顯著。沃波爾和理查森隨即也對ICI 46, 474化合物進(jìn)行了乳腺癌治療藥物的初步實(shí)驗(yàn)，雖然實(shí)驗(yàn)效果良好，但公司卻過于保守并不愿意繼續(xù)研發(fā)。原因是這種內(nèi)分泌治療的方法在當(dāng)時還算是一種非常小眾的療法，將其開發(fā)用于治療乳腺癌，藥物的銷量將非常小，公司認(rèn)為這在商業(yè)上并不可行，并不愿意過于冒險。最終ICI 公司決定停止這項(xiàng)研究。

不過，最初合成這種化合物的多拉·理查森和她的上司阿瑟·沃波爾堅(jiān)信這種藥物具有開發(fā)成為抗腫瘤藥物的潛力，可以拯救無數(shù)生命。因此，他們決定繼續(xù)開展半地下的秘密研究工作。他們利用午休和下午茶時間，在黑暗的地下室房間進(jìn)行著動物實(shí)驗(yàn)。理查森雖然已經(jīng)被調(diào)到其他項(xiàng)目中去了，但她依然抽出時間合成實(shí)驗(yàn)所需要的他莫昔芬。經(jīng)過數(shù)月的秘密研究，沃波爾對他莫昔芬的抗癌效果更加確信，并向ICI公司發(fā)出了最后通牒：要么正式批準(zhǔn)他莫昔芬的研究項(xiàng)目，要么他將辭職。沃波爾是當(dāng)時生殖內(nèi)分泌研究領(lǐng)域的權(quán)威人物，在ICI公司中的影響力不容小覷，公司領(lǐng)導(dǎo)不得不重新認(rèn)真考慮這一項(xiàng)目的前景。最終，這個項(xiàng)目部分因?yàn)樗麄兊膱?jiān)持而得以繼續(xù)，同時沃波爾也推動了另一個項(xiàng)目：將他莫昔芬作為乳腺癌的治療方法。

研究小組隨后進(jìn)行了他莫昔芬治療乳腺癌的臨床試驗(yàn)，并看到了積極的成果。1973年，他莫昔芬在英國成功上市。他莫昔芬主要被用作晚期乳腺癌的緩解治療藥物，盡管最初市場規(guī)模有限，但隨后雷格·喬丹（Craig Jordan）的加入為研究帶來了新的突破。他不僅從分子機(jī)制上闡明了他莫昔芬如何與雌激素受體結(jié)合以及這種結(jié)合如何抑制乳腺癌細(xì)胞生長，還參與并推動了多項(xiàng)關(guān)鍵的臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證了他莫昔芬在乳腺癌不同階段治療中的有效性，從而將他莫昔芬的應(yīng)用范圍擴(kuò)展至早期乳腺癌的手術(shù)、化療輔助治療以及乳腺癌的預(yù)防。喬丹的研究極大地拓寬了他莫昔芬的應(yīng)用前景，他也因此被譽(yù)為“他莫昔芬之父”。

自此，他莫昔芬從一個小眾藥物轉(zhuǎn)變?yōu)闀充N藥。理查森和沃波爾的堅(jiān)持和努力也終于得到了回報。他們不僅為乳腺癌患者帶來了新的治療希望，也為全球乳腺癌防治事業(yè)做出了不可磨滅的貢獻(xiàn)。

多拉·理查森的消失

在他莫昔芬輝煌的履歷中，多拉·理查森一度被遺忘了，她的故事，塵封于公司的檔案中。

2000年，一位名叫薇薇安·奎克（Viviane Quirke）的醫(yī)學(xué)史博士后在研究慢性病藥物歷史時，意外地發(fā)現(xiàn)了多拉?理查森（Dora Richardson）這個名字。當(dāng)時，ICI公司制藥業(yè)務(wù)部門已經(jīng)與阿斯利康合并，但相關(guān)檔案資料仍留在ICI公司總部內(nèi)。她來到這里查閱資料，檔案管理員給她了一份題為“The History of Nolvadex”的珍貴文件，足有70頁；Nolvadex即他莫昔芬的首個品牌名稱。這份文件由理查森在1980年退休之際撰寫，詳盡地記錄了她在研究他莫昔芬時的感受和對未來的希望。這份文件從未公開發(fā)表，她僅將其與多年的手寫筆記一并轉(zhuǎn)交給了當(dāng)時公司的檔案管理員。遺憾的是，由于在歸檔過程中的一個文書失誤——未能將“Nolvadex的歷史”這一關(guān)鍵詞包含在內(nèi)，使得這份文件在過去二十年里一直未被世人所知[4]。甚至理查森還在1988年寫過一篇簡短的論文介紹技術(shù)流程，這篇論文也被封存在公司檔案中。如今，隨著這些文件重見天日，理查森關(guān)于他莫昔芬開發(fā)的故事也終于得以被世人所了解。

The History of Nolvadex文件丨圖源：lostwomenofscience.org

多拉·理查森1919年出生在倫敦南部溫布爾登，她十幾歲時去醫(yī)院看望她臨終的祖母，或許是看到化學(xué)藥物能夠治療癌癥的希望，自此立下了成為化學(xué)家的志愿。她天資聰穎，又得到家里的支持，得以進(jìn)入倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）學(xué)習(xí)化學(xué)。在戰(zhàn)亂且女性受到壓迫的時代，她仍堅(jiān)持學(xué)習(xí)，于1941年畢業(yè)；后來又在1958年獲得博士學(xué)位。彼時，女性化學(xué)家在職場上的機(jī)會寥若晨星，她歷經(jīng)兩年的不懈努力，才終于在ICI謀得一份珍貴的職位，在沃波爾領(lǐng)導(dǎo)下的生育研究部門，從事與激素密切相關(guān)的生育調(diào)節(jié)與癌癥治療藥物的研發(fā)工作。

理查森確實(shí)非同一般。在當(dāng)時的科研工作中，女性一般只能做一些瑣碎的助理工作，但理查森是項(xiàng)目中唯一的女性成員，負(fù)責(zé)化學(xué)合成。這位才華橫溢的有機(jī)化學(xué)家不僅成功合成出了他莫昔芬，還同時分離出其對應(yīng)的異構(gòu)體ICI 47,699。她對這兩種分子進(jìn)行了詳盡的藥理學(xué)鑒定，驚人地發(fā)現(xiàn)它們具有截然相反的藥理作用：他莫昔芬表現(xiàn)出顯著的抗雌激素活性，而ICI 47,699則呈現(xiàn)出雌激素樣的特性[5]。另外，理查森還進(jìn)一步揭示了他莫昔芬的兩種重要羥基化代謝物——4-羥基他莫昔芬和3,4-二羥基他莫昔芬。在大鼠、小鼠以及乳腺癌腫瘤細(xì)胞質(zhì)的配體結(jié)合測定中，這些羥基化代謝物展現(xiàn)出了與雌二醇（即天然雌激素）相當(dāng)?shù)慕Y(jié)合力。這一發(fā)現(xiàn)，在當(dāng)時的科學(xué)文獻(xiàn)中堪稱前所未有，以至于當(dāng)相關(guān)研究成果發(fā)表時，理查森博士還被要求重復(fù)進(jìn)行測定，以確保實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性并非因稀釋誤差所致[6]。這兩項(xiàng)至關(guān)重要的藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，為后續(xù)開展體內(nèi)實(shí)驗(yàn)提供了堅(jiān)實(shí)的理論支撐與實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

回顧他莫昔芬的整個發(fā)展歷程時，我們不難發(fā)現(xiàn)理查森不僅擅長運(yùn)用藥物，更具備深遠(yuǎn)的洞察力與前瞻性的思維。她深思熟慮地考慮到了藥物可能的發(fā)展方向，以及如何以最佳方式將其應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

理查森是一位極為謙遜與無私的科學(xué)家。她并未像其他化學(xué)家那樣，在研制出新藥后積極宣揚(yáng)、頻繁參加各種學(xué)術(shù)會議并發(fā)表演講。相反，她更樂于默默耕耘、無私奉獻(xiàn)，一生在ICI公司盡職盡責(zé)。雖然每當(dāng)收到那些因接受他莫昔芬治療而成功戰(zhàn)勝乳腺癌的病人的感謝信時，她都會像孩子般歡呼雀躍，但她卻從未將個人的名利置于首位。再加上在當(dāng)時的社會環(huán)境下，女性科學(xué)家往往難以獲得與男性科學(xué)家同等的待遇與認(rèn)可，所以即便理查森在他莫昔芬的研發(fā)過程中做出了極其重要的貢獻(xiàn)，但大家依然將她的名字慢慢地淡忘了，如今我們也僅能從他莫昔芬的專利上看到她的名字。

后記

幸運(yùn)的是，理查森在生前親眼見證了他莫昔芬對婦女健康的深遠(yuǎn)影響，并目睹了ICI公司因他莫昔芬而獲得的巨大經(jīng)濟(jì)收益。然而，她的上司沃波爾卻未能看到自己工作的全貌，他在退休后不久便離世。在沃波爾的家鄉(xiāng)，有一條以他的名字命名的“沃波爾路”（Walpole Way），以此來緬懷這位偉大的科學(xué)家。

今日的科學(xué)成就，往往是集體智慧的結(jié)晶。無論是聲名顯赫的大人物，還是默默奉獻(xiàn)的小人物；無論是才華橫溢的女性，還是勤奮努力的男性，他們的貢獻(xiàn)都應(yīng)該被公正地記載在歷史的檔案里。喬丹在其回憶他莫昔芬歷史的書中寫道：“歷史是向前發(fā)展的，但卻是在回顧中書寫的。”[7]或許，他正是站在理查森的肩膀上回望歷史，但我們也不應(yīng)忽視他腳下的堅(jiān)實(shí)土地。

多拉·理查森，這位不應(yīng)被遺忘的科學(xué)家，她以卓越的才華、無私的奉獻(xiàn)以及堅(jiān)韌不拔的精神，為人類的健康事業(yè)做出了不可磨滅的貢獻(xiàn)。她值得我們每一個人的尊敬與銘記。

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