讓衰老皮膚“返老還童”！喬治·丘奇開(kāi)發(fā)抗衰老mRNA療法，將膠原蛋白生成提高200%

衰老（Aging）是一種基本的生物學(xué)過(guò)程，伴隨著細(xì)胞功能的逐步衰退，是由累積的分子損傷驅(qū)動(dòng)的。皮膚衰老既受年齡增長(zhǎng)等自然過(guò)程的影響，也受環(huán)境因素的影響，尤其是紫外線(xiàn)（UV）引起的光老化（photoaging），導(dǎo)致結(jié)構(gòu)和生理上出現(xiàn)顯著且有害的變化，包括干細(xì)胞耗竭導(dǎo)致的表皮變薄以及與膠原蛋白產(chǎn)生減少相關(guān)的皮膚萎縮。這些變化的復(fù)雜性以及皮膚作為抵御外部環(huán)境屏障的重要性，凸顯了迫切需要有效的策略來(lái)對(duì)抗皮膚衰老，減輕其不利影響。

針對(duì)皮膚衰老及相關(guān)疾病，研究者們提出了多種治療方法，包括維甲酸治療、強(qiáng)脈沖光治療、激光治療以及富含血小板的血漿療法和間充質(zhì)干細(xì)胞療法等生物學(xué)方法。

盡管如此，讓皮膚“返老還童”的有效治療方法仍有待闡明，尤其是針對(duì)皮膚衰老的內(nèi)在和外在機(jī)制的治療方法。這可能與我們目前對(duì)不同類(lèi)型皮膚細(xì)胞在衰老過(guò)程中發(fā)生的分子變化的不完全了解有關(guān)。以往的研究主要集中在針對(duì)成纖維細(xì)胞的衰老和年輕化機(jī)制。然而，治療皮膚衰老的方法還必須考慮受衰老過(guò)程影響的其他皮膚細(xì)胞群（例如基底干細(xì)胞）。因此，皮膚衰老的復(fù)雜性和目前治療方法的局限性，強(qiáng)調(diào)了我們需要更詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)研究來(lái)揭示介導(dǎo)皮膚衰老過(guò)程的基本途徑。

2024年11月13日，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院 George Church、Li Li 等在預(yù)印本平臺(tái) bioRxiv 發(fā)表了題為：Human skin rejuvenation via mRNA 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)基底干細(xì)胞中的ATF3是皮膚衰老的關(guān)鍵調(diào)控因子，隨著年齡的增長(zhǎng)，ATF3的表達(dá)水平顯著下降，導(dǎo)致細(xì)胞衰老的增加，并改變角質(zhì)形成細(xì)胞介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞的膠原蛋白生成。

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了ATF3靶向的mRNA療法，顯著降低了皮膚衰老水平，大幅增加了成纖維細(xì)胞膠原蛋白生成水平（提升200%），為人類(lèi)皮膚年輕化提供了一種新型、針對(duì)性的治療方法。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用單細(xì)胞組學(xué)技術(shù)開(kāi)發(fā)了一個(gè)全面的人類(lèi)皮膚衰老單細(xì)胞圖譜，分析了來(lái)自年輕人、中年人和老年人的皮膚樣本（包括暴露部位和防曬部位），提供了不同年齡和皮膚狀況下差異基因表達(dá)模式的詳細(xì)圖譜，揭示了各種皮膚細(xì)胞類(lèi)型（包括表皮干細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、毛囊細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞）的年齡相關(guān)細(xì)胞組成及功能變化。

基于該圖譜，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，相比其他皮膚細(xì)胞類(lèi)型，基底干細(xì)胞（basal stem cell）是一個(gè)隨著年齡增長(zhǎng)而變化程度更高的細(xì)胞類(lèi)型。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步鑒定了基底干細(xì)胞中的ATF3是皮膚衰老的關(guān)鍵調(diào)控因子，隨著年齡的增長(zhǎng)，ATF3的表達(dá)水平顯著下降（下降約20%），導(dǎo)致細(xì)胞衰老的增加，并改變角質(zhì)形成細(xì)胞介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞膠原的生成。

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)并在驗(yàn)證了一種基于mRNA的靶向ATF3的創(chuàng)新治療方法，以減輕皮膚衰老的影響。

具體來(lái)說(shuō)，研究團(tuán)隊(duì)體外合成了ATF3 mRNA，結(jié)果顯示，ATF3 mRNA處理的皮膚細(xì)胞衰老水平下降了25%，處理的基底干細(xì)胞增殖增加20%以上。重要的是，該研究還發(fā)現(xiàn)，角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞之間的細(xì)胞通訊是治療干預(yù)的關(guān)鍵組成部分，ATF3挽救的基底細(xì)胞將成纖維細(xì)胞的膠原蛋白生成顯著提高了約200%。這種新療法顯示出在細(xì)胞水平上逆轉(zhuǎn)皮膚衰老的顯著潛力，解決了內(nèi)在和外在的衰老機(jī)制。

mRNA療法通過(guò)角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞之間的串?dāng)_（crosstalk）使成纖維細(xì)胞恢復(fù)年輕活力

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)得出結(jié)論——ATF3靶向的mRNA療法通過(guò)調(diào)節(jié)特定的細(xì)胞機(jī)制有效地逆轉(zhuǎn)了皮膚衰老的影響，為人類(lèi)皮膚年輕化提供了一種新型、針對(duì)性的治療方法。

近年來(lái)，George Church 對(duì)抗衰老研究展現(xiàn)了很大興趣，2019年11月，他在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表了一篇題為：A single combination gene therapy treats multiple age-related diseases 的研究論文【2】。

在這項(xiàng)研究中，他們嘗試使用腺相關(guān)病毒（AAV）遞送抗衰老基因的基因療法來(lái)治療多種年齡相關(guān)疾病。他們選擇了三個(gè)長(zhǎng)壽相關(guān)基因——FGF21、αKlotho和sTGFβR2，使用AAV載體來(lái)遞送這些基因，將它們單獨(dú)使用或組合使用，有望治療肥胖癥、2型糖尿病、心力衰竭和腎衰竭這些年齡相關(guān)疾病。

在這項(xiàng)這項(xiàng)研究成果的基礎(chǔ)上，George Church 創(chuàng)立了一家名為 Rejuvenate Bio 的抗衰老研究公司，該公司致力于開(kāi)發(fā)靶向基因療法，用于治療衰老和年齡相關(guān)疾病。

該公司正在開(kāi)發(fā)多款基因療法，同時(shí)推進(jìn)對(duì)寵物狗和人類(lèi)的臨床試驗(yàn)，該公司表示，開(kāi)發(fā)寵物狗基因療法將為進(jìn)一步的人類(lèi)臨床研究提供早期收入來(lái)源。

George Church 曾表示：如果有100億美元，就應(yīng)該用來(lái)研究抗衰老。人類(lèi)的壽命沒(méi)有上限，但自己的目標(biāo)不是讓人長(zhǎng)生不老，而是研究如何逆轉(zhuǎn)衰老、治療衰老相關(guān)疾病?，F(xiàn)階段自己想做的是開(kāi)發(fā)出一種能治愈多種衰老相關(guān)疾病的藥物并獲得FDA批準(zhǔn)上市。

論文鏈接：
1. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.11.12.623261v1
2. https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.1910073116