全球首例T細(xì)胞療法治療乙肝相關(guān)肝癌獲臨床試驗(yàn)突破

近日，從北京協(xié)和醫(yī)院獲悉，該院肝臟外科副主任（主持工作）杜順達(dá)教授團(tuán)隊(duì)為一名乙肝相關(guān)肝癌的晚期患者進(jìn)行了特異性T細(xì)胞免疫治療并長(zhǎng)期隨訪觀察。據(jù)悉，這是全球首例乙肝特異性T細(xì)胞療法在晚期肝癌患者中的臨床應(yīng)用。研究顯示，患者對(duì)該治療的耐受性良好，腫瘤靶病灶達(dá)到了部分緩解。相關(guān)研究成果發(fā)表于《臨床和分子肝病學(xué)》，并被選為當(dāng)期封面論文。

論文封面

據(jù)了解，由乙型肝炎病毒（HBV）感染誘發(fā)的肝細(xì)胞癌占中國(guó)肝癌總數(shù)的85%以上。乙肝病毒感染人體后，病毒DNA會(huì)整合進(jìn)宿主基因組，可導(dǎo)致宿主細(xì)胞基因組不穩(wěn)定表達(dá)病毒相關(guān)致癌基因，誘發(fā)炎癥、氧化應(yīng)激等反應(yīng)，引起肝細(xì)胞異常再生等情況，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞癌。

目前，臨床上大部分肝癌患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)已是中晚期，只有20%~30%的患者能接受根治性手術(shù)，術(shù)后五年復(fù)發(fā)率高達(dá)50%~70%。中晚期和復(fù)發(fā)的肝癌患者往往很難手術(shù)，需要放化療、介入、靶向、免疫等綜合性治療，但療效往往不盡如人意。

此項(xiàng)研究使用的乙肝表面抗原特異性T細(xì)胞受體（TCR）T細(xì)胞療法（研發(fā)代號(hào)：SCG101）是指從患者體內(nèi)分離出T細(xì)胞，經(jīng)過一定的技術(shù)處理后擴(kuò)增出大量能特異性識(shí)別乙肝表面抗原、抗腫瘤活性增強(qiáng)的T細(xì)胞，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。

研究人員表示，乙肝相關(guān)肝癌中有超過85%的癌細(xì)胞存在乙肝病毒DNA整合，會(huì)持續(xù)表達(dá)乙肝表面抗原（HBsAg），可以被SCG101識(shí)別。SCG101可以定向殺傷乙肝相關(guān)肝癌細(xì)胞，達(dá)到治療腫瘤的目的；同時(shí)還可以殺傷被乙肝病毒感染的肝細(xì)胞，最大程度減少乙肝相關(guān)肝癌的復(fù)發(fā)。

此前，SCG101在實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤和抗病毒活性，先后獲得了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、新加坡衛(wèi)生科學(xué)管理局等批準(zhǔn)，用于乙肝相關(guān)肝癌的臨床試驗(yàn)。

在充分知情同意及醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過后，北京協(xié)和醫(yī)院肝臟外科研究團(tuán)隊(duì)為一名罹患乙肝相關(guān)肝癌、無法手術(shù)的晚期患者輸注了單劑SCG101并持續(xù)隨訪6.9個(gè)月，這期間患者沒有接受其他抗腫瘤治療。

研究發(fā)現(xiàn)，患者對(duì)治療的耐受性良好，雖短暫出現(xiàn)過肝功能受損等不良事件，但損傷均可逆轉(zhuǎn)。在輸注后第28天，研究者觀察到，患者體內(nèi)的腫瘤靶病灶相比基線縮小66%，已達(dá)到世界衛(wèi)生組織“改良實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”（mRECIST）定義的“腫瘤部分緩解”標(biāo)準(zhǔn)。在輸注后第4個(gè)月，腫瘤靶病灶相比基線進(jìn)一步縮小74.5%，另一處病灶則完全消失。隨訪結(jié)束時(shí)，腫瘤超過6.9個(gè)月沒有進(jìn)展，呈現(xiàn)持續(xù)緩解狀態(tài)。

并且，從輸注后第3天起，患者的乙肝病毒血清學(xué)標(biāo)志物——HBsAg開始下降。輸注前，患者的HBsAg為557.96IU/mL，輸注后第7天降至1.3IU/mL，第28天繼續(xù)降至0.08IU/mL，在隨訪期間均保持在低于1IU/ml的水平（HBsAg陰性）。輸注后第3個(gè)月，患者接受肝活檢。取樣標(biāo)本中未檢測(cè)到HBsAg表達(dá)，提示患者體內(nèi)的乙肝表面抗原陽性肝細(xì)胞已經(jīng)百分百清除。在輸注后7天，患者體內(nèi)出現(xiàn)了干細(xì)胞樣記憶性T細(xì)胞高比例擴(kuò)增，并長(zhǎng)期續(xù)存，在隨訪結(jié)束時(shí)仍可檢測(cè)到。這提示，機(jī)體已形成特異性記憶T細(xì)胞亞群，將持續(xù)維持SCG101療法的抗腫瘤和抗病毒效應(yīng)。

杜順達(dá)表示，SCG101療法在單次給藥后能夠消除乙肝病毒陽性肝細(xì)胞并實(shí)現(xiàn)持續(xù)的腫瘤控制，給中晚期或復(fù)發(fā)的乙肝肝癌患者提供了新的療法和希望。不過，該療法的有效性和安全性仍須進(jìn)行更深入、更大規(guī)模的臨床研究。