10個C-H官能團化，17步實現(xiàn)(?)-cylindrocyclophane A的全合成

導讀

近日，美國埃默里大學(Emory University) Huw M. L. Davies課題組與美國加州理工學院(California Institute of Technology) Brian M. Stoltz****課題組聯(lián)合報道了一種(?)-cylindrocyclophane A的合成策略。該策略借助10個C-H官能團化反應，以良好的對映選擇性，共17步實現(xiàn)了(?)-cylindrocyclophane A的全合成。使用手性四羧酸二銠催化可以實現(xiàn)一級和二級C-H官能團化，其可以作為鈀催化C(sp2)-C(sp2)交叉偶聯(lián)的補充，實現(xiàn)大環(huán)核心骨架的構(gòu)建以及具有高區(qū)域選擇性、非對映選擇性和對映選擇性立體中心的快速構(gòu)建。此外，利用后期鈀催化的四重C(sp2)-H乙酰氧基化可以實現(xiàn)雙間苯二酚部分的安裝。

（圖片來源：Science）

正文

C-H鍵廣泛存在于藥物合成的前體分子中，但它們通常是比較惰性的。在過去的二十年里，催化技術(shù)的快速發(fā)展使得C-H鍵的直接官能團化成為可能。(?)-Cylindrocyclophane A是一種22元C2-對稱的[7.7]對二苯撐環(huán)烷烴，其具有雙間苯二酚官能團和六個立體中心。而利用C-H官能團化策略實現(xiàn)(?)-cylindrocyclophane A的全合成則具有很大的挑戰(zhàn)性。近日，美國埃默里大學Huw M. L. Davies課題組與美國加州理工學院Brian M. Stoltz課題組借助10個C-H官能團化反應，以良好的對映選擇性和效率以17步實現(xiàn)了(?)-cylindrocyclophane A的全合成（Fig. 1）。

（圖片來源：Science）

將C-H官能團化邏輯結(jié)合到(?)-cylindrocyclophane A的逆合成分析中，作者認為可以通過幾種不同尋常的轉(zhuǎn)化來快速簡化分子（Fig. 2）。作者假設1可以通過雙酰胺2中的每個Weinreb酰胺部分加入適當?shù)挠H核試劑得到。在后期通過二苯撐環(huán)烷烴3中四重Weinreb酰胺導向的C-H乙酰氧基化引入2,6-間苯二酚，從而降低分子的復雜性并調(diào)節(jié)了芳基的反應性。大環(huán)3中C1上的乙酸酯基和C7上的芐基酰胺可以逆推到一個正交保護的大環(huán)四酯化合物4。作者發(fā)現(xiàn)利用銠（II）催化的二級C(sp3)-H官能團化可以在天然產(chǎn)物中構(gòu)建鄰近的立體中心，并作為C-C鍵構(gòu)建和大環(huán)化的關(guān)鍵策略。這些轉(zhuǎn)化可以得到重氮酯5，其可以由鈀催化重氮乙酸酯與芳基鹵化物6的C-H官能團化反應來制備。最后，作者認為芳基鹵化物6可以由銠（II）催化伯胺的C?H官能團化反應得到。

（圖片來源：Science）

合成過程如下：首先，作者利用已報道的芳基重氮乙酸酯7和反式2-己烯8進行選擇性一級碳氫官能團化（Fig. 3A）。當使用具有立體位阻的Rh2(R-p-PhTPCP)4催化劑時，該反應具有較高的區(qū)域選擇性和對映選擇性。該催化劑可以在較小立體位阻的C-H鍵上進行反應，以73%的產(chǎn)率、96% ee在C20上實現(xiàn)官能團化。使用Crabtree催化劑進行反式烯烴9的加氫反應可以以定量產(chǎn)率得到碘化物10。作者還試圖通過正己烷的官能化直接獲得10，但是此過程得到了分別經(jīng)歷伯和仲C-H官能化反應的不可分離的混合物。將碘化物10與重氮酯11進行鈀催化的C(sp2)-C(sp2)交叉偶聯(lián)，可以以88%的產(chǎn)率得到芳基重氮乙酸酯12。接下來，作者將注意力集中到C?H官能團化過程，從而構(gòu)建[7.7]對二苯撐環(huán)烷烴骨架。

接下來，作者利用芳基重氮乙酸酯12，Rh2(R-2-Cl-5-BrTPCP)4和三當量的10生成的芳基碘化物13（產(chǎn)率68%，dr = 19:1）。雙芳烴中間體13通過C-H官能團化又進行了一次鈀催化的交叉偶聯(lián)，以77%的產(chǎn)率得到了大環(huán)化前體14。用Rh2(R-2-Cl-5-BrTPCP)4與重氮酯14發(fā)生大環(huán)化過程，可以以70%的產(chǎn)率生成大環(huán)15的兩個立體對映體（C14-C15）。此轉(zhuǎn)化具有很高的不對稱誘導效果（> 30:1 dr），但具有較低的非對映控制（8:1 dr）。與芳基碘化物13的形成相比，大環(huán)化的總體非對映選擇性較低的原因是由于Horeau效應，其中不完全的不對稱誘導產(chǎn)生的是非對映體混合物而不是對映體混合物。此外，此過程單次可單次制備> 1.2 mmol的大環(huán)15，并可以通過重結(jié)晶分離為單一的非對映體。

（圖片來源：Science）

在構(gòu)建了大環(huán)骨架后，大環(huán)15中的三氯乙酯被化學選擇性地轉(zhuǎn)化為雙weinreb酰胺16（Fig. 4）。隨后將剩余的三氟乙酯水解得到雙羧酸17，再進行光催化的脫羧乙酰氧基化得到醋酸雙芐酯3。在此階段，作者進行了合成中最后的C-H官能團化反應，即大環(huán)3與的四個C(sp2)-H乙酰氧基化，這種轉(zhuǎn)化只有在余金權(quán)小組所發(fā)展的反應條件下才能實現(xiàn)。在單次轉(zhuǎn)化中，酰胺導向3的四個C(sp2)-H乙酰氧基化可以以60%的產(chǎn)率得到大環(huán)2，此轉(zhuǎn)化標志著所有所需的C-H官能團化步驟的完成。

完成此合成的最后一個挑戰(zhàn)是安裝兩個丙基側(cè)鏈。作者發(fā)現(xiàn)通過酚類乙酸酯的化學選擇性脫酰化，隨后通過甲基化產(chǎn)生四甲基醚18。用DIBAL處理大環(huán)18可以使剩余的乙酸酯發(fā)生還原斷裂，且兩個Weinreb酰胺會被還原為相應的醛。這些醛可以直接進行Wittig烯烴化，以單一的烯烴異構(gòu)體得到雙烯烴19。最后，雙烯烴19通過加氫得到20，并在Hoye課題組報道的條件下通過去甲基化得到(?)-cylindrocyclophane A。

（圖片來源：Science）

總結(jié)

Huw M. L. Davies課題組與Brian M. Stoltz課題組利用商業(yè)可得的起始原料，通過10個C-H官能團化反應形成了6根碳-碳鍵和4根碳-氧鍵，以良好的對映選擇性和效率（17步）實現(xiàn)了(?)-cylindrocyclophane A的全合成。該路線展示了四種催化劑控制的對映選擇性和非對映選擇性C-H官能團化，兩種鈀催化重氮羰基化合物的C-H官能團化和四種酰胺導向的C-H乙酰氧基化構(gòu)建了天然產(chǎn)物的所有六個立體中心。此項研究證明了C-H官能團化可以作為一種重要的合成手段，選擇性地將低成本原料轉(zhuǎn)化為高度官能團化和立體化學復雜的結(jié)構(gòu)骨架。