Nature重磅：AI化學(xué)家再升級(jí)，開(kāi)啟化學(xué)合成“智能化”新時(shí)代

人工智能（AI）驅(qū)動(dòng)的機(jī)器人，正在我們的生活中扮演著越來(lái)越重要的角色，而在化學(xué)合成實(shí)驗(yàn)室內(nèi)，它們也在悄然改變著傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)方式。

如今，科學(xué)家們?cè)谥悄芑瘜W(xué)領(lǐng)域取得了新突破——

來(lái)自英國(guó)利物浦大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種“智能實(shí)驗(yàn)室”——模塊化的移動(dòng)機(jī)器人平臺(tái)，它可以在實(shí)驗(yàn)室中自由移動(dòng)、自動(dòng)添加試劑，還能自助分析數(shù)據(jù)、篩選結(jié)果，尤其在使用有機(jī)溶劑和處理危險(xiǎn)試劑的實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出色。

值得一提的是，這項(xiàng)新研究基于“世界上第一個(gè)移動(dòng)機(jī)器人化學(xué)家”，該機(jī)器人化學(xué)家在 8 天內(nèi)進(jìn)行了近 700 次催化實(shí)驗(yàn)，全天候不停歇工作。

研究團(tuán)隊(duì)展示了該系統(tǒng)在超分子化學(xué)和藥物化學(xué)等領(lǐng)域的應(yīng)用，大幅提升了實(shí)驗(yàn)效率，推動(dòng)化學(xué)合成進(jìn)入一個(gè)“智能化”的新階段，為探索化學(xué)反應(yīng)機(jī)制和開(kāi)發(fā)新藥物帶來(lái)了全新的可能。

研究發(fā)現(xiàn)，這一由 AI 驅(qū)動(dòng)的移動(dòng)機(jī)器人不僅能夠做出與人類研究人員相同或相似的決策，而且速度比人類要快得多。

“它可以處理分析數(shù)據(jù)集，然后做出自主決策 — 例如，是否繼續(xù)進(jìn)行反應(yīng)的下一步。這個(gè)決定基本上是即時(shí)的，所以如果機(jī)器人在凌晨 3:00 進(jìn)行分析，那么它將在凌晨 3:01 決定進(jìn)行哪些反應(yīng)。相比之下，人類化學(xué)家可能需要幾個(gè)小時(shí)后才能瀏覽相同的數(shù)據(jù)集?！?該論文的共同第一作者 Sriram Vijayakrishnan 解釋道。

“我在讀博時(shí)，很多化學(xué)反應(yīng)都是手工完成的。通常，收集和分析數(shù)據(jù)所花的時(shí)間和搭建實(shí)驗(yàn)的時(shí)間一樣長(zhǎng)。當(dāng)你開(kāi)始實(shí)現(xiàn)化學(xué)自動(dòng)化時(shí)，這個(gè)數(shù)據(jù)分析問(wèn)題就變得更加嚴(yán)重了，你可能會(huì)被數(shù)據(jù)淹沒(méi)?！?Vijayakrishnan 博士說(shuō)。

相關(guān)研究論文以 “Autonomous mobile robots for exploratory synthetic chemistry” 為題，已于今天發(fā)表在權(quán)威科學(xué)期刊 Nature 上。

對(duì)此，該論文的通訊作者、利物浦大學(xué)化學(xué)系教授 Andrew Cooper 表示：“無(wú)論是在物理實(shí)驗(yàn)方面，還是在決定接下來(lái)要做哪些實(shí)驗(yàn)方面，化學(xué)合成研究都既耗時(shí)又昂貴，智能機(jī)器人為加速這一進(jìn)程提供了一種途徑?！?/p>

模塊化與智能化的完美融合

在傳統(tǒng)的化學(xué)合成中，復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)往往涉及多種試劑和步驟，需要高度精準(zhǔn)的手動(dòng)操作，才能避免實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)意外，不僅危險(xiǎn)而且繁瑣，數(shù)據(jù)分析也極具挑戰(zhàn)性。很多時(shí)候，實(shí)驗(yàn)進(jìn)展受限于人力與條件，讓化學(xué)研究者們?cè)谔剿魑粗澜鐣r(shí)步履維艱。

隨著自動(dòng)化和人工智能技術(shù)不斷向化學(xué)研究領(lǐng)域滲透，機(jī)器人逐漸走進(jìn)實(shí)驗(yàn)室，承擔(dān)起部分合成和分析任務(wù)。然而，現(xiàn)有的靜態(tài)機(jī)器人平臺(tái)缺乏靈活性，難以滿足多步驟化學(xué)反應(yīng)的復(fù)雜要求。

為此，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一個(gè)由多模塊單元組成的高度集成且智能化的化學(xué)實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，為機(jī)器人賦予更高的靈活性。

該系統(tǒng)基于 KUKA 機(jī)器人平臺(tái)構(gòu)建，定位精度可達(dá) ±0.12 毫米，并配備了激光掃描儀和力傳感器等各種傳感器，能精確完成實(shí)驗(yàn)室操作。

圖｜用于移動(dòng) agent 處理的定制核磁共振機(jī)架。左圖：組裝好的機(jī)架預(yù)先裝有核磁共振管，并放置在 ISynth 平臺(tái)內(nèi)，然后液體輸送工具將液體分配到管子中，管子有帶孔的蓋子，以便分配。右圖：NMR-Agent 使用定制的指尖，使其能夠垂直和水平地抓握和移動(dòng)機(jī)架。垂直握把方向用于從 ISynth 甲板上取下機(jī)架，水平握把方向用于將機(jī)架移入臺(tái)式核磁共振自動(dòng)采樣器。

系統(tǒng)的核心控制單元是智能自動(dòng)化系統(tǒng)控制面板（IAS - CP），采用 ZeroMQ 通信協(xié)議，可以將實(shí)驗(yàn)室的各種儀器模塊（如合成反應(yīng)平臺(tái)、UPLC–MS（超高效液相色譜—質(zhì)譜）和 NMR（核磁共振）等）無(wú)縫連接，實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的實(shí)時(shí)傳輸與自主分析。

IAS-CP 可通過(guò)廣播向各實(shí)驗(yàn)?zāi)K傳遞指令，對(duì)多臺(tái)儀器進(jìn)行高效調(diào)度，靈活控制實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，且支持非專業(yè)用戶進(jìn)行簡(jiǎn)單操作，這種靈活性使其在多步驟化學(xué)反應(yīng)中的應(yīng)用能力大大提升。

圖｜模塊化機(jī)器人工作流程和啟發(fā)式反應(yīng)規(guī)劃器

不止是實(shí)驗(yàn)執(zhí)行者，更是數(shù)據(jù)分析師

在這項(xiàng)研究中，整個(gè)實(shí)驗(yàn)流程中，IAS-CP 控制機(jī)器人完成從試劑添加到溶劑蒸發(fā)、攪拌加熱等操作。機(jī)器人會(huì)實(shí)時(shí)取樣，將樣品送至 UPLC–MS 和 NMR 等分析儀器進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并通過(guò)啟發(fā)式算法篩選合適的化合物，進(jìn)一步進(jìn)行反應(yīng)或分析，構(gòu)建出接近自主探索的工作流程。

應(yīng)用于超分子化學(xué)和藥物化學(xué)的篩選

在超分子化學(xué)的實(shí)驗(yàn)中，這一機(jī)器人系統(tǒng)展現(xiàn)出了強(qiáng)大的篩選能力。

超分子化學(xué)研究的對(duì)象是多個(gè)分子通過(guò)非共價(jià)相互作用形成的復(fù)雜體系。這類實(shí)驗(yàn)往往生成多種混合分子結(jié)構(gòu)，且分子結(jié)構(gòu)和性質(zhì)具有高度的多樣性和復(fù)雜性。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)啟發(fā)式篩選算法結(jié)合超高效液相色譜 - 質(zhì)譜（UPLC - MS）和核磁共振（NMR）兩種分析手段，成功識(shí)別出多個(gè)具有潛在價(jià)值的分子結(jié)構(gòu)。

在某些情況下，盡管分子在 UPLC–MS 測(cè)試中未通過(guò)，NMR 的分析結(jié)果卻顯示其具有獨(dú)特的研究?jī)r(jià)值。系統(tǒng)得以迅速捕獲這些“異常分子”，為后續(xù)研究提供了新的線索。

尤其是在超分子自組裝研究中，這種篩選能力有助于發(fā)現(xiàn)具有新型功能的超分子結(jié)構(gòu)，為材料開(kāi)發(fā)、藥物遞送載體設(shè)計(jì)等提供了新的思路。

該機(jī)器人系統(tǒng)也應(yīng)用于一系列藥物分子的多樣化實(shí)驗(yàn)，為藥物研發(fā)帶來(lái)了新的可能性。

在藥物合成過(guò)程中，精確的試劑添加、加熱和溶劑蒸發(fā)操作對(duì)于生成優(yōu)質(zhì)產(chǎn)物至關(guān)重要。系統(tǒng)通過(guò)智能化的篩選機(jī)制，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中實(shí)時(shí)評(píng)估產(chǎn)物質(zhì)量，自動(dòng)篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的化合物，及時(shí)終止不合格實(shí)驗(yàn)，節(jié)省時(shí)間和資源。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在某些藥物前體分子的合成實(shí)驗(yàn)中，系統(tǒng)檢測(cè)到了特定反應(yīng)條件下的意外分子結(jié)構(gòu)。這種新結(jié)構(gòu)可能具備更好的藥理活性或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，為新藥開(kāi)發(fā)提供了有力的線索。

啟發(fā)式算法：智能決策的核心

與傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型不同，該系統(tǒng)采用了啟發(fā)式算法，將化學(xué)家們長(zhǎng)期積累的專業(yè)知識(shí)巧妙地融入到?jīng)Q策流程中，使系統(tǒng)在處理化學(xué)實(shí)驗(yàn)問(wèn)題時(shí)具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

在化學(xué)研究中，因數(shù)據(jù)稀缺，傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)模型難以捕捉復(fù)雜的化學(xué)模式，而啟發(fā)式算法通過(guò)一系列基于化學(xué)知識(shí)的規(guī)則，使系統(tǒng)能在數(shù)據(jù)有限的條件下做出合理決策。例如在金屬有機(jī)化合物實(shí)驗(yàn)中，算法會(huì)根據(jù)金屬價(jià)態(tài)調(diào)整反應(yīng)條件，為系統(tǒng)構(gòu)建了“化學(xué)地圖”，讓機(jī)器人在復(fù)雜的化學(xué)空間中迅速定位實(shí)驗(yàn)路徑。

當(dāng)然，啟發(fā)式算法也存在一定的“確認(rèn)偏差”風(fēng)險(xiǎn)——系統(tǒng)過(guò)度依賴預(yù)設(shè)規(guī)則，可能遺漏一些特殊情況。但在數(shù)據(jù)不足的化學(xué)領(lǐng)域，它無(wú)疑是一種高效、實(shí)用的解決方案。啟發(fā)式算法為系統(tǒng)的決策過(guò)程提供了透明度，研究人員可以清晰地理解每一步操作背后的化學(xué)邏輯。

圖｜超分子主客體系統(tǒng)的自主發(fā)現(xiàn)

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)與追溯：構(gòu)建化學(xué)知識(shí)寶庫(kù)

在這個(gè)機(jī)器人系統(tǒng)中，數(shù)據(jù)管理是一個(gè)至關(guān)重要的環(huán)節(jié)。而數(shù)據(jù)存儲(chǔ)功能也是該系統(tǒng)的一大亮點(diǎn)。

系統(tǒng)完整保存了每次實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，特別是那些“失敗”實(shí)驗(yàn)中的寶貴信息，包括反應(yīng)條件、產(chǎn)物信息等，便于后續(xù)分析。研究人員可以從歷史數(shù)據(jù)中總結(jié)實(shí)驗(yàn)步驟中的潛在問(wèn)題，為未來(lái)的實(shí)驗(yàn)優(yōu)化提供依據(jù)，這種“從失敗中學(xué)習(xí)”的能力，使得系統(tǒng)不斷完善，推動(dòng)化學(xué)研究向前發(fā)展。

不足與展望

盡管研究展示了系統(tǒng)在化學(xué)合成中的巨大潛力，但其對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的綜合判斷能力仍無(wú)法完全替代人類化學(xué)家。

特別是在識(shí)別超出其知識(shí)體系的新型分子結(jié)構(gòu)時(shí)，系統(tǒng)的準(zhǔn)確性仍有待提升。此外，對(duì)于復(fù)雜拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)或動(dòng)態(tài)分子，UPLC–MS和NMR的解析能力存在局限性，影響了機(jī)器人在更廣泛研究領(lǐng)域的應(yīng)用。

論文的作者之一、該項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人 Andrew Cooper教授說(shuō)：“機(jī)器人情境理解的廣度不如一名訓(xùn)練有素的研究人員，所以就目前的形勢(shì)而言，它不會(huì)有‘恍然大悟’的時(shí)刻。但就我們?cè)谶@里交給它的任務(wù)而言，人工智能邏輯在這三個(gè)不同的化學(xué)問(wèn)題上做出的決策，與化學(xué)合成家或多或少是相同的，而且它能在眨眼之間做出這些決策。通過(guò)使用大型語(yǔ)言模型將其與相關(guān)科學(xué)文獻(xiàn)直接關(guān)聯(lián)等方式，也有很大的空間來(lái)拓展人工智能的情境理解能力?！?/p>

未來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃通過(guò)引入更高精度的儀器，如高場(chǎng)自動(dòng)化NMR，提升系統(tǒng)的分子結(jié)構(gòu)解析能力。

此外，研究團(tuán)隊(duì)還考慮引入數(shù)據(jù)挖掘和文本分析技術(shù)，將文獻(xiàn)中的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)整合到算法中，提升決策準(zhǔn)確性。此外，借助大型語(yǔ)言模型構(gòu)建更友好的人機(jī)界面，使非專業(yè)用戶也能輕松操作系統(tǒng)。

除了化學(xué)合成領(lǐng)域，這一系統(tǒng)的模塊化設(shè)計(jì)與自主探索機(jī)制還具備更廣泛的應(yīng)用潛力。生物化學(xué)、材料科學(xué)等領(lǐng)域同樣需要復(fù)雜的多步驟實(shí)驗(yàn)，機(jī)器人可以充當(dāng)“實(shí)驗(yàn)助理”，為科研人員節(jié)省時(shí)間。未來(lái)，工業(yè)實(shí)驗(yàn)室或可借助此類機(jī)器人構(gòu)建分布式的自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)，實(shí)現(xiàn)跨樓層、跨建筑的化學(xué)探索與分析。

隨著技術(shù)進(jìn)步，自主機(jī)器人將逐漸成為化學(xué)家的“智能助手”，帶來(lái)更多高效、可靠的實(shí)驗(yàn)方法，引領(lǐng)化學(xué)研究的新紀(jì)元。

作者：田小婷 審核：學(xué)術(shù)君