頭孢家族靠什么“發(fā)跡”？可謂“江山代有才人出”

頭孢的來源：微生物中的“友軍”

17世紀(jì)，列文虎克通過自制的顯微鏡第一次觀察到細(xì)菌。而后，路易斯·巴斯德和羅伯特·科赫相繼從各種發(fā)病動植物中分離出來了不同病原微生物。

路易斯·巴斯德 羅伯特·科赫

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但問題是，該怎樣去消滅這些致病微生物呢？

抗生素便應(yīng)運而生，它的戰(zhàn)術(shù)是：以夷制夷，用微生物的武器對付微生物！這種物質(zhì)由具藥用價值的微生物分泌，能破壞或減緩另一類病原微生物的生長。從青霉素、鏈霉素的“橫空問世”發(fā)展至今，抗生素已組成一個龐大的藥物門類，其中最重要、應(yīng)用最廣泛的抗生素之一，便是我們耳熟能詳?shù)念^孢。

頭孢的歷史：從一條河中“修煉出關(guān)”

于1940年代，意大利許多城市因為衛(wèi)生條件落后而發(fā)生了傷寒流行，但卡利亞里有一個地區(qū)，雖然人們在一個排污的河流中游泳并吃河里的生魚，卻少有生病者。意大利卡利亞里大學(xué)的醫(yī)學(xué)教授Giuseppe Brotzu注意到了這一情況，當(dāng)時他已經(jīng)了解到了青霉素，并對微生物學(xué)有一定研究。于是他懷疑河中有對抗病菌的物質(zhì)，很可能由河中的微生物產(chǎn)生。接著他用瓊脂糖培養(yǎng)基培養(yǎng)河水，并得到了一種頂頭孢霉菌。21年的堅守初心，終于，在1961年，Brotzu與牛津大學(xué)的Guy Newton 和Edward Abraham共同研究發(fā)現(xiàn)了頭孢菌素C，進(jìn)而成為首個可應(yīng)用于臨床的頭孢菌素——頭孢噻吩由此誕生。【1】

Giuseppe Brotzu

圖片來源：網(wǎng)絡(luò)

小小分子竟能爆發(fā)如此大的能量來抑制細(xì)胞的生長，它究竟如何做到的？

這不得不提及細(xì)菌的細(xì)胞膜合成所需要的青霉素結(jié)合蛋白了，頭孢菌素競爭性結(jié)合這種蛋白，搶走了細(xì)菌衍生所需要的原料，最終將細(xì)菌扼殺在搖籃中。

但頭孢菌素初始程序未發(fā)育完好：因其結(jié)構(gòu)較為簡單，碳-7位側(cè)鏈上都有α-氨基，這種結(jié)構(gòu)導(dǎo)致其容易被它的天敵——β-內(nèi)酰胺酶水解，對青霉素結(jié)合蛋白親和力低，所以藥物的生命值也就大打折扣。

頭孢菌素分子結(jié)構(gòu) 圖片來源：作者繪制

于是科學(xué)家開始為這枚新型抗菌藥物尋找合適武器——對其側(cè)鏈進(jìn)行修飾。頭孢菌素正式開啟了與各種具有耐藥性的細(xì)菌魔高一尺，道高一丈的博弈。

“進(jìn)擊”的頭孢一邊不屈不撓地生長著，一邊閉關(guān)修煉提升武力值。自第二代綿延至今的第五代，頭孢菌素的穩(wěn)定性逐代增強，抗菌種類也不斷拓寬，漸漸演變成現(xiàn)今抗菌界的全能ACE。

頭孢家族成員：每一代都“身懷絕技”

隨著藥物研究的不斷深入，一個又一個頭孢菌素藥品依次被研發(fā)出來，逐漸形成了頭孢菌素大家族。頭孢菌素從青銅開始升級打怪，七十年載，歷經(jīng)白銀、黃金、鉑金，現(xiàn)在終于抵達(dá)鉆石段位。

第一代頭孢菌素代表藥物主要有頭孢氨芐、頭孢拉定。

初出茅廬的第一代頭孢菌素開局便“青銅伊始，一條爛命，就是干”，它對革蘭陽性菌作用比后面三代頭孢菌素都要強，但仍是革蘭陰性菌的手下敗將，因為它有個致命的弱點——易被β-內(nèi)酰胺酶水解。除此之外，它的腎毒性也最強。

第二代頭孢菌素代表藥物主要有頭孢呋辛、頭孢克洛。

白銀階段的頭孢菌素拓寬了攻擊范圍，不但對革蘭陰性菌有明顯作用, 對厭氧菌也有一定作用，且對腎臟的毒性很小。但上帝為它開了一扇門，同時也為它關(guān)上了一扇窗，后三代對革蘭陽性菌的抗菌性都無法與第一代抗衡，或許它也知道“魚與熊掌不可兼得”吧。

第三代頭孢菌素的主要代表藥物有代表藥物：頭孢克肟、頭孢噻肟、頭孢哌酮。

此時的β-內(nèi)酰胺酶對頭孢菌素已成為較小的威脅，后者對革蘭氏陰性菌作用強及抗菌譜更廣泛，成功拿下腸桿菌類及銅綠假單胞菌這兩座“城池”，對腎臟基本無毒性。但兵力有限，對革蘭陽性菌的作用弱，不能用于控制金黃色葡萄球菌感染。

第四代頭孢菌素藥物以頭孢匹羅為代表。

在第三代基礎(chǔ)上，第四代頭孢菌素穩(wěn)定性沒得說，許是嫌棄自身對革蘭氏陰性菌攻擊速度太慢，科學(xué)家便為它修建了“高速公路”，較第三代的頭孢菌素提高了5~7倍。【2,3】這一次，它終于實現(xiàn)了對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的雙重突破。

第五代頭孢菌素的代表藥物主要有頭孢洛林，頭孢吡普。

五代頭孢家族的“代表” 圖片來源：作者繪制

除穩(wěn)定性增強，狩獵范圍更廣之外，鉆石段位的頭孢菌素還能夠和青霉素結(jié)合蛋白2a——耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(俗稱“超級細(xì)菌”)的編碼基因，有效結(jié)合，這極大程度地提升了對存在耐藥性的革蘭陽性球菌抗菌活性效果，是以往其他頭孢菌素類藥物所不具備的特性。

用藥禁忌：當(dāng)心友軍的“反戈一擊”

據(jù)最新研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國每年有超過7萬人由于抗生素類藥物濫用而導(dǎo)致死亡。

頭孢菌素類藥物期間禁酒,進(jìn)而防止對循環(huán)系統(tǒng)功能產(chǎn)生消極作用,降低血壓異常、心律失常等不良反應(yīng)發(fā)生率。

二戰(zhàn)時期，一天，哥本哈根丹麥制藥公司的生物實驗室主任Erik Jacobsen午餐時吃了一個三明治，并跟平常一樣，喝了一瓶啤酒。不一會兒，他就感到不太對勁兒，惡心，頭暈，頭部的血管還跳得很厲害。當(dāng)時他正在以身試藥，檢測雙硫侖治療腸道寄生蟲的效果，奇怪的是，這種感覺以前沒有，不喝酒沒有，他的家人也沒有，和他一起以身試藥、喝酒的同事有！為科學(xué)獻(xiàn)身，科學(xué)同樣也給予回報。經(jīng)過一系列分析和實驗，最終，他發(fā)現(xiàn)了雙硫侖反應(yīng)。

雙硫侖反應(yīng)：這些藥物通過抑制肝臟的乙醛脫氫酶，導(dǎo)致血液中乙醛蓄積。血液中的乙醛會致使血管擴(kuò)張，血管通透性加強，血漿外滲，并反射性引起交感神經(jīng)興奮，人一興奮，那是“面紅耳赤，心跳加速”啊，以為是心動，實際上是快要猝死了！

所以，頭孢配酒，說走就走！

頭孢菌素類藥物患者在用藥期間及停藥后5-7天內(nèi)飲酒，因為乙醛脫氫酶被抑制后需4-5天后才能恢復(fù)，同時不要應(yīng)用含乙醇的藥品或用乙醇進(jìn)行皮膚消毒或擦拭降溫，尤其是老年人及心血管疾病患者更應(yīng)如此?！?】

頭孢類抗菌藥物與抗酸藥（如 ：奧美拉唑）同用，會減少頭孢的藥物吸收。

“是藥三分毒”，若患者的肝或腎感染較輕，則建議口服；若全身感染嚴(yán)重，則采用靜脈滴注，盡量不采用推注。

頭孢的未來：強強聯(lián)合，破敵有方

據(jù)2021年全球統(tǒng)計數(shù)據(jù)，第三代頭孢菌素占所有頭孢菌素類藥物市場份額的60%，目前臨床應(yīng)用最廣泛。

新型頭孢菌素研發(fā)并沒有止步，由于抗生素濫用及細(xì)菌進(jìn)化導(dǎo)致多重耐藥菌的出現(xiàn)，通過調(diào)查細(xì)菌的檢出率間接反映細(xì)菌的耐藥性，2014-2019年，全國大腸埃希菌對第三代頭孢菌素耐藥率由59.7%下降至51.9%，四川省比率由55.9%下降至50.2%，總體檢出率仍然較高，提示細(xì)菌耐藥性較強；全國肺炎克雷伯菌對第三代頭孢菌素的耐藥率由36.9%下降至31.9%，而四川省比率卻由27.6%升高至28.5%，提示應(yīng)加強重點區(qū)域的抗菌藥物合理使用的監(jiān)管及醫(yī)院感染防控。據(jù)上述分析，對尋求安全有效的新型抗生素需求依然很大?！?，7】(2020-11-19)[2020-10-10].

2020年，Allecra Therapeuics開發(fā)的頭孢菌素和β-內(nèi)酰胺酶抑制組合exblifep(cefepime—enmetazobactam)即頭孢克肟和恩美唑巴坦聯(lián)合藥物，其治療復(fù)雜尿路感染的四項一期、一項二期、一項三期臨床試驗使得該療法于2024年2月獲得了美國食品藥品監(jiān)管局（FDA）的批準(zhǔn)。

2020年，在我國開展的taniborbactam(VNRX.5133)—一種雙環(huán)硼酸鹽化合物，可同時抑制絲氨酸和β-內(nèi)酰胺酶，聯(lián)合頭孢吡肟使用治療多重耐藥菌感染的I期臨床試驗結(jié)果表明在健康的中國志愿者中安全性與耐受性良好。【5，8】

參考文獻(xiàn)：

【1】https://blog.sciencenet.cn/blog-28871-548363.html

【2】徐昌盛,陳國華,梁美鳳. 第四代頭孢菌素的作用特點及應(yīng)用前景[J]. 江蘇藥學(xué)與臨床研究,2001,9(4):6-7. DOI:10.3969/j.issn.1673-7806.2001.04.002.

【3】Hancock RE, Bellido F. Antibacterial in vitro activity of fourth generation cephalosporins. J Chemother. 1996 Feb;8 Suppl 2:31-6. PMID: 8738844.

【4】王茉莉,余翠玲,陳志慧,等. 藥物致雙硫侖樣反應(yīng)的診治與護(hù)理[J]. 數(shù)字化用戶,2017,23(36):242. DOI:10.3969/j.issn.1009-0843.2017.36.222.

【5】Wang X, Zhao C, Wang Q, Wang Z, Liang X, Zhang F, Zhang Y, Meng H, Chen H, Li S, Zhou C, Li H, Wang H. In vitro activity of the novel β-lactamase inhibitor taniborbactam (VNRX-5133), in combination with cefepime or meropenem, against MDR Gram-negative bacterial isolates from China. J Antimicrob Chemother. 2020 Jul 1;75(7):1850-1858. doi: 10.1093/jac/dkaa053. Erratum in: J Antimicrob Chemother. 2020 Jul 1;75(7):2019. doi: 10.1093/jac/dkaa132. PMID: 32154866.

【6】2014年全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測報告[J].中國執(zhí)業(yè)藥師,2016,13(02):3-8.

【7】國家衛(wèi)生計生委合理用藥專家委員會, 全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng). 2019年全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測報(簡要版)[EB/OL].

【8】Kaye KS, Belley A, Barth P, Lahlou O, Knechtle P, Motta P, Velicitat P. Effect of Cefepime/Enmetazobactam vs Piperacillin/Tazobactam on Clinical Cure and Microbiological Eradication in Patients With Complicated Urinary Tract Infection or Acute Pyelonephritis: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022 Oct 4;328(13):1304-1314. doi: 10.1001/jama.2022.17034. PMID: 36194218; PMCID: PMC9533186.

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