客觀看待丨與“原研疫苗”相比，國產(chǎn)疫苗表現(xiàn)如何？

最近很火的討論話題是討論#原研藥與仿制藥的區(qū)別#，因為很多的「個人用藥經(jīng)驗」都認(rèn)為「國產(chǎn)藥就是不如原研藥」。藥品領(lǐng)域就不討論了，舉幾個例子和從幾個維度聊聊國產(chǎn)疫苗吧。

▌中國疫苗VS原研產(chǎn)品

在全世界，絕對的「原研疫苗」在國內(nèi)獲批不多，但和國內(nèi)部分「原研疫苗」進(jìn)行比較過的國產(chǎn)疫苗，都曾取得過很好的成績。

一、甲肝滅活疫苗（滅活）

在2023年HumanVaccines & Immunotherapeutics上發(fā)布了一項覆蓋400名兒童、隨訪超過10年的研究，這項研究對比了兩種均通過世界衛(wèi)生組織（WHO）預(yù)認(rèn)證的甲肝滅活疫苗接種15年后的抗體持久性，并采用混合線性模型預(yù)測了長期抗體持久性。

研究結(jié)果顯示，國產(chǎn)甲肝滅活疫苗在接種后1、6、7、66、138個月（P < 0.001）和186個月（P = 0.004 < 0.05）的抗體幾何平均濃度（GMCs）顯著高于另一款外資品牌甲肝疫苗，并且與國際品牌甲肝疫苗相比，國產(chǎn)疫苗在全程接種后15年間表現(xiàn)出更強(qiáng)的保護(hù)效果和更好的持久性（下圖）。

模型預(yù)測表明，國產(chǎn)甲肝滅活疫苗的抗體持久性至少為30年，而外資品牌甲肝滅活疫苗的抗體持久性至少為25年。

二、9價HPV疫苗（重組VLP）

2021年，The LancetInfectious Diseases發(fā)布了一項覆蓋553名18-26歲女性的研究，研究中按年齡分層（18-22歲和23-26歲），并隨機(jī)分配（1:1）接種國產(chǎn)9價HPV疫苗或進(jìn)口9價HPV疫苗，最終評價第7個月的血清轉(zhuǎn)換率和幾何平均濃度（GMCs）。

研究結(jié)果顯示，兩款疫苗具有相似的安全性。兩個接種組志愿者的所有HPV血清轉(zhuǎn)化率在PPS-I集中均為100%。在所有9種HPV型別種，國產(chǎn)9價HPV的6、31、45、52、58五種型別的GMCs高于進(jìn)口HPV疫苗，其他型別達(dá)到非劣效（下圖）。

該疫苗可作為全球推廣9價HPV疫苗的潛在候選疫苗，尤其在低收入和中等收入國家，有助于加速宮頸癌的消除。

三、13價肺炎球菌疫苗（結(jié)合）

2022年，F(xiàn)rontiers inmicrobiology上刊登了中國第一個、全球第二個13價肺炎球菌結(jié)合疫苗（PCV13）的研究，這項研究比較尷尬的是，由于當(dāng)時（2016年）國內(nèi)并沒有進(jìn)口PCV13，因此只能用進(jìn)口的7價肺炎球菌結(jié)合疫苗（PCV7）進(jìn)行對照。

在這項覆蓋了1040名嬰兒的三期多中心研究中，國產(chǎn)PCV13除6B血清型外，其他血清型的IgG濃度（≥0.35μg/ml）和幾何平均濃度（GMCs）均不低于PCV7（6B血清型情況與既往薈萃分析結(jié)果一致）。對于PCV7之外的6個血清型，國產(chǎn)PCV13誘導(dǎo)的血清型特異性IgG和功能性調(diào)理吞噬實驗（OPA抗體）水平高于PCV7（下圖）。

最終結(jié)論是，國產(chǎn)13價肺炎球菌結(jié)合疫苗對所有血清型均具有免疫原性，并且具有與市售的7價疫苗具有相當(dāng)?shù)陌踩浴?/p>

四、狂犬病疫苗（滅活）

和其他幾個疫苗不同，最初的國產(chǎn)人用狂犬病疫苗無論是安全性還是有效性曾經(jīng)真的明顯比進(jìn)口疫苗差很多（下圖），甚至有論文結(jié)論直接明確指出：進(jìn)口狂犬病疫苗比國產(chǎn)狂苗的預(yù)防效果好，過敏率低。

不過后來隨著技術(shù)升級（優(yōu)化抗原量、從水劑進(jìn)展為凍干粉）后，國產(chǎn)狂犬病疫苗也做到了抗體陽轉(zhuǎn)率和抗體濃度沒有統(tǒng)計學(xué)差異，在接種副反應(yīng)方面的差別也沒有顯著性。

此后，由于進(jìn)口狂犬病疫苗在DNA殘留量上難以達(dá)到《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)，因此最后的批簽發(fā)定格在2010年，此后所有狂犬病疫苗均為國產(chǎn)疫苗。

▌從中國制造到中國創(chuàng)造

當(dāng)然，由于各種原因，國內(nèi)純進(jìn)口原研疫苗比較少而且技術(shù)太成熟了，比如水痘（最早是日本北里研究所/Biken研制）、流感（最早是1945年開發(fā)）等，而乙肝疫苗直接原研廠家向中國提供了技術(shù)轉(zhuǎn)移，對比意義不大。當(dāng)然，中國不僅基于已有技術(shù)自行進(jìn)行“中國制造”，同時還持續(xù)推動“中國創(chuàng)造”，比如：

①脊灰疫苗：當(dāng)年脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗就因為當(dāng)年國際關(guān)系原因，“倒逼”中國推動了自己的“糖丸”出現(xiàn)，并且在真實世界中證實了其安全性和有效性，而主導(dǎo)這件事的人就是“糖丸爺爺”——顧方舟。

②埃博拉疫苗：早在2006年，我國科學(xué)家就開始針對埃博拉病毒進(jìn)行研究，原因就是已經(jīng)預(yù)判到了該病毒存在暴發(fā)風(fēng)險。在此后的疫情暴發(fā)期間，我國科研人員通過技術(shù)攻關(guān)和海外臨床研究，讓中國有了全世界第一支埃博拉疫苗。

③H5N1禽流感疫苗：很多人都知道世界上有H5N1型高致病性禽流感，但很少有人知道我國是全球首個擁有H5N1禽流感疫苗的國家，也是我國科研人員未雨綢繆，及早開始研制。有意思的是，這款疫苗雖然沒有用于疫情防控（國內(nèi)沒有疫情），但接種疫苗后的血漿曾被用于治療H5N1禽流感患者。

④EV71疫苗：腸道病毒71型（EV71），國際上出現(xiàn)過多次疫情暴發(fā)，但面對這種動輒至少數(shù)十萬兒童感染的病毒，國際上并沒有推動疫苗研制，而在2008年安徽阜陽出現(xiàn)的變異EV71也讓中國有了自己創(chuàng)造的EV71疫苗（目前臺灣省也批準(zhǔn)了2款），甚至出口到海外。

⑤新冠疫苗：中國采用了成熟且安全的滅活技術(shù)率先研制了新冠疫苗，當(dāng)然不可否認(rèn)的是并沒有后續(xù)陸續(xù)出現(xiàn)的重組亞單位、mRNA技術(shù)更好，不過由于中國有了自己的疫苗，因此才能保質(zhì)保量提高我國乃至很多國家的新冠疫苗覆蓋率（很多國家在疫情中后期才得到足量供應(yīng)），從而為全球上百個國家的人民提供保護(hù)。

順便值得一提的是，中國也是最早將SARS疫苗推動臨床病通過1期臨床的國家（下圖），只不過疫情結(jié)束因此不再推進(jìn)而已。

▌和進(jìn)口疫苗的差距

當(dāng)然，上述數(shù)據(jù)并不能說中國疫苗絕對「更好」，但至少「不差」。當(dāng)然，如果直接用「中國」和「除了中國以外的全球國家和地區(qū)」的所有疫苗進(jìn)行比較，那不得不承認(rèn)仍存在一些差距。

①在創(chuàng)新性技術(shù)方面：此前海外擁有的mRNA平臺曾經(jīng)似乎遙不可及，但現(xiàn)在我國已經(jīng)擁有了mRNA技術(shù)的新冠疫苗，甚至還有其他例如帶狀皰疹在內(nèi)的mRNA疫苗在研，甚至開發(fā)了「sr-mRNA」疫苗。

②在臨床研究數(shù)據(jù)累積方面：由于一些產(chǎn)品的上市時間原因，數(shù)據(jù)積累肯定沒早先上市的海外產(chǎn)品那么多或全面，尤其是在免疫持久性和同時接種方面，但也在積極開展「上市前和上市后研究」持續(xù)補(bǔ)全。

③在質(zhì)量控制方面：其實疫苗研制單位不僅要滿足國家「藥典標(biāo)準(zhǔn)」，還要考慮未來產(chǎn)品走向國際，因此還要滿足歐盟藥典等標(biāo)準(zhǔn)，此外也會有更加嚴(yán)苛的「注冊標(biāo)準(zhǔn)」和「內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)」去保障質(zhì)量。

④在政策方面：國家也在不斷出臺新政，支持符合疾病防控需要，尤其是重大、烈性傳染病的創(chuàng)新疫苗研發(fā)，以及迭代創(chuàng)新的產(chǎn)品研發(fā)。

一些疫苗差距逐漸接近的最好的證據(jù)就是，即便是有些品類沒有做過和國際疫苗對比的研究，但目前國內(nèi)為數(shù)不多的疫苗品類中，已經(jīng)有16款（13款非新冠疫苗、3款新冠疫苗，下圖）獲得世界衛(wèi)生組織的認(rèn)證，安全性和有效性已經(jīng)得到了國際認(rèn)可。

很多人認(rèn)為，中國疫苗不行。但很多人不知道，全世界能夠有能力通過自身研發(fā)能力讓疫苗能夠自給自足的國家都屈指可數(shù)。就像新冠疫苗，大流行結(jié)束一段時間了，能夠研發(fā)和生產(chǎn)新冠疫苗的國家還是少數(shù)（當(dāng)然，抗原更新效率是個問題）。

▌小結(jié)

無論「中國國產(chǎn)疫苗」和「進(jìn)口疫苗」都有很好的品質(zhì)，在疫苗技術(shù)、品質(zhì)上或許曾經(jīng)落后很多，但那已經(jīng)是過去式了。當(dāng)然，客觀來說，我們?nèi)栽诰o追，但距離會一直縮小。

由于法律法規(guī)限制，國內(nèi)疫苗像處方藥一樣不能進(jìn)行廣告宣傳，而且整體來說不太會講故事，所以宣傳不太多。不過，在謙虛內(nèi)斂的文化和被質(zhì)疑的環(huán)境生存，對國產(chǎn)疫苗來說未必不是一件好事。

愿

=丸=

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