為了中國的高危前列腺癌患者，我們找到了早期診斷和治療的新線索

出品：科普中國

作者：譚敏佳（中國科學(xué)院上海藥物研究所）

監(jiān)制：中國科普博覽

編者按：為揭開科技工作的神秘面紗，科普中國前沿科技項(xiàng)目推出“我和我的研究”系列文章，邀請科學(xué)家親自執(zhí)筆，分享科研歷程，打造科學(xué)世界。讓我們跟隨站在科技最前沿的探索者們，開啟一段段充滿熱情、挑戰(zhàn)與驚喜的旅程。

2024年9月6日，我們團(tuán)隊(duì)（中國科學(xué)院上海藥物研究所譚敏佳課題組）、中科中山藥物創(chuàng)新研究院徐駿宇課題組，聯(lián)合中國科學(xué)院營養(yǎng)與健康研究所秦駿課題組、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院薛蔚和董柏君團(tuán)隊(duì)、上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院李婧課題組在《Nature》子刊《Nature Cancer》上共同發(fā)表了一篇題為《中國患者高危前列腺癌樣本的綜合蛋白質(zhì)基因組學(xué)分析表明代謝脆弱性和診斷生物標(biāo)志物》的研究論文。

在這項(xiàng)中國患者前列腺癌多組學(xué)研究中，我們發(fā)現(xiàn)了一種新的診斷標(biāo)志物，可以作為前列腺癌早期精準(zhǔn)診斷的可靠參考；發(fā)現(xiàn)了靶向代謝干預(yù)新策略，為開發(fā)新的治療方法提供了重要線索；同時(shí)還找到了多個(gè)前列腺癌潛在的治療靶點(diǎn)。

我們團(tuán)隊(duì)（中國科學(xué)院上海藥物研究所譚敏佳課題組）一直致力于利用蛋白質(zhì)組學(xué)、蛋白質(zhì)翻譯后修飾組學(xué)等多組學(xué)研究手段，探究腫瘤、代謝等相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制，并努力尋找疾病相關(guān)的新標(biāo)志物、新靶標(biāo)和治療新策略，希望這些研究成果能為疾病的精準(zhǔn)診斷和治療提供重要的數(shù)據(jù)支持。

我們?yōu)槭裁搓P(guān)注高危前列腺癌？

前列腺癌是一種常見的男性癌癥，特別是高危前列腺癌，會嚴(yán)重威脅患者的生命健康。與普通前列腺癌相比，高危前列腺癌更容易擴(kuò)散或復(fù)發(fā)，因此這類患者更需要進(jìn)行盡早的診斷和接受合適的治療。

值得注意的是，**東西方人群中前列腺癌的表現(xiàn)并不完全相同。**例如，TMPRSS2-ERG融合在西方高加索患者人群中經(jīng)常觀察到，但在中國人群中卻較為罕見，而在中國患者中最為突出的基因突變事件則是FOXA1突變。

不同的基因遺傳背景，生活方式和飲食習(xí)慣導(dǎo)致了東西方前列腺癌患者中發(fā)揮主要促癌功能的功能蛋白的表達(dá)水平以及蛋白活性有所差異，也使得針對特定靶點(diǎn)的藥物在不同群體中療效不一。

正因如此，我們更需要針對中國患者進(jìn)行更深入的研究，以找到更適合他們的診療方案。

目前，中國的前列腺癌患者數(shù)量已經(jīng)相當(dāng)龐大，并且發(fā)病人數(shù)仍在不斷增加，其中高?；颊哒急冗_(dá)到60-70%，因此尋找更好的早期診斷、精準(zhǔn)評估和治療方法變得尤為迫切。

為了解決這個(gè)問題，我們對125例來自中國的高危前列腺癌患者的樣本進(jìn)行了基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和磷酸化蛋白質(zhì)修飾組學(xué)的全面解析。

此次研究有什么新的發(fā)現(xiàn)？

**與以往主要關(guān)注的基因研究不同，我們的研究重點(diǎn)在于揭示前列腺癌在蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)磷酸化修飾的變化。**為什么要這樣做呢？因?yàn)榈鞍踪|(zhì)是生命功能的主要承擔(dān)者，直接研究蛋白質(zhì)可以幫助我們更好地理解癌癥的發(fā)生和發(fā)展過程，從而獲得比基因研究更直接的關(guān)鍵信息。

此次研究主要包括三個(gè)重要的新發(fā)現(xiàn)：

1.新型診斷生物標(biāo)志物：

我們基于蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)，鑒定并驗(yàn)證了血清中的GOLM1蛋白可以作為前列腺癌的新型診斷生物標(biāo)志物。

目前，臨床上常用的血清診斷標(biāo)志物PSA（前列腺特異性抗原）有時(shí)會導(dǎo)致診斷不準(zhǔn)確，因?yàn)楫?dāng)PSA的水平在較低的范圍區(qū)間時(shí)（即前列腺癌診斷“灰區(qū)”，西方人群4-10 ng/ml，東方人群4-20ng/ml）很難判斷患者是否患有前列腺癌。

而我們所驗(yàn)證的GOLM1蛋白則表現(xiàn)出更高的特異性和準(zhǔn)確性。這意味著將來可以通過檢測血液中的GOLM1水平來更準(zhǔn)確地診斷前列腺癌，從而減少誤診和漏診的情況，同時(shí)還可能用于區(qū)分惰性和侵襲性的高危前列腺癌，以指導(dǎo)后續(xù)的治療。

2.靶向代謝干預(yù)新策略：

我們發(fā)現(xiàn)一種叫BCAT2的酶在前列腺癌細(xì)胞中扮演了重要角色。

BCAT2是一種特殊的蛋白質(zhì)，能夠幫助細(xì)胞處理代謝一類叫做支鏈氨基酸（BCAA）的營養(yǎng)物質(zhì)。支鏈氨基酸包括亮氨酸、異亮氨酸以及纈氨酸，它們是細(xì)胞獲取能量和制造新物質(zhì)的重要原料。

在前列腺癌細(xì)胞中，BCAT2的蛋白表達(dá)水平顯著增高，這使得癌細(xì)胞能夠更有效地利用BCAA作為能量來源和生物合成原料，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的快速生長。

此發(fā)現(xiàn)不僅揭示了BCAA代謝在前列腺癌發(fā)展中的重要性，還為開發(fā)新的治療方法提供了重要線索，比如可以通過設(shè)計(jì)針對BCAT2的靶向干預(yù)策略來抑制前列腺癌細(xì)胞的生長。

3.潛在的新治療靶點(diǎn)：

在前列腺中，有一類叫做FOXA1的蛋白質(zhì)，也就是前列腺重要轉(zhuǎn)錄因子，它就像一個(gè)開關(guān)，可以驅(qū)動(dòng)前列腺細(xì)胞的生長和存活。我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子FOXA1上的S331（第331位的絲氨酸）位置發(fā)生磷酸化修飾時(shí)，它就可以促進(jìn)前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展。這就像是給FOXA1這個(gè)開關(guān)加上了一個(gè)加速器，讓癌細(xì)胞變得更加活躍。這一發(fā)現(xiàn)揭示了FOXA1在翻譯后修飾層面獨(dú)特的生物學(xué)功能。

如果抑制這個(gè)位點(diǎn)的磷酸化修飾水平，可能會減緩癌癥的進(jìn)展，這為開發(fā)新的治療藥物提供了新的研究方向。

此外，我們還發(fā)現(xiàn)了三個(gè)代謝酶（BCKDHB、FASN和NDUFAB1）在前列腺癌中的表達(dá)水平很高，這可能與癌癥更快的生化復(fù)發(fā)相關(guān)，這些酶同樣也可能是潛在的治療靶點(diǎn)。

研究還將繼續(xù)

這些發(fā)現(xiàn)為中國前列腺癌的精準(zhǔn)診斷和治療提供了重要的理論支持，同時(shí)也可能對其他類型癌癥的研究帶來啟發(fā)。

展望未來，我們還將進(jìn)一步驗(yàn)證GOLM1作為診斷標(biāo)志物的效果，提高前列腺癌的早期精準(zhǔn)診斷率；同時(shí)也可以深入研究如何通過調(diào)控BCAT2和FOXA1來開發(fā)新的治療策略，為前列腺癌患者提供更多的治療方案。希望能為中國的前列腺癌患者帶去更多的好消息！