沃爾夫獎(jiǎng)得主何川再發(fā)重磅研究：破譯一個(gè)致癌關(guān)鍵突變

2023年，美國芝加哥大學(xué)教授何川因其在“RNA表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域”的開創(chuàng)性貢獻(xiàn)，與來自日本東京大學(xué)的Hiroaki Suga以及來自美國斯克利普斯研究所的Jeffery W. Kelly分享了該年度沃爾夫化學(xué)獎(jiǎng)。由此，他也成為第9位獲得沃爾夫獎(jiǎng)的華人。

據(jù)何川講，他進(jìn)入遺傳學(xué)領(lǐng)域是“半路出家”，并在突然之間對(duì)科研“開竅”了，在38歲那年，他提出了“RNA表觀遺傳學(xué)”，這也是生命科學(xué)前沿領(lǐng)域中為數(shù)不多的由華人科學(xué)家發(fā)現(xiàn)并引領(lǐng)的研究方向。

如今，何川團(tuán)隊(duì)在“RNA表觀遺傳學(xué)”研究基礎(chǔ)上，首次從分子層面上解釋了一個(gè)長期存在的謎題，即為什么很多癌癥和其他疾病涉及TET2相關(guān)突變，并提出了一組新的治療靶點(diǎn)。

撰文 | 路飛

2024年10月2日，芝加哥大學(xué)何川團(tuán)隊(duì)與得克薩斯大學(xué)圣安東尼奧健康科學(xué)中心徐明江團(tuán)隊(duì)合作，在Nature期刊發(fā)表了重磅研究論文，首次從分子層面上解釋了一個(gè)長期存在的謎題，即為什么很多癌癥和其他疾病涉及TET2相關(guān)突變，并提出了一組新的治療靶點(diǎn)。

民間有一句諺語，“龍生九子，個(gè)個(gè)不同”。眾所周知，個(gè)體差異是由基因攜帶的遺傳信息決定的。人體就像是一臺(tái)精妙的機(jī)器，體內(nèi)的細(xì)胞在不斷分裂，遺傳信息也在不斷復(fù)制。1958年，DNA雙螺旋的發(fā)現(xiàn)者之一——弗朗西斯·克里克（Francis Crick）提出了著名的“中心法則”，為遺傳信息的傳遞構(gòu)建了一個(gè)基本流程：DNA→RNA→蛋白質(zhì)。根據(jù)這一法則，DNA作為基因模板，轉(zhuǎn)錄生成RNA，RNA再翻譯為蛋白質(zhì)。

1970年，美國遺傳學(xué)家、病毒學(xué)家Howard Temin和生物學(xué)家David Baltimore在一些病毒中發(fā)現(xiàn)了逆轉(zhuǎn)錄酶，并因此與意大利裔美國病毒學(xué)家Renato Dulbecco分享了1975年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這種酶可以將RNA逆轉(zhuǎn)錄成DNA，這為中心法則做出了重要補(bǔ)充，揭示了遺傳信息并不只是單向流動(dòng)，也可以從RNA→DNA進(jìn)行逆向流動(dòng)。細(xì)胞核內(nèi)的DNA、組蛋白、非組蛋白及少量RNA再經(jīng)過包裝、折疊打包成染色質(zhì)，這一繁雜的工程中，勤懇的細(xì)胞就像流水線上的工人一樣井然有序，倘若稍有差池，便會(huì)使得機(jī)體出現(xiàn)異常，某些異常就是我們口中的癌癥。

目前，臨床上并無針對(duì)大多數(shù)癌癥的特異性治療方法，也無法給出很多癌癥患者明確的病因?；熕幬锶珥樸K、紫杉醇，能夠通過抑制腫瘤細(xì)胞正常分裂和增殖，最終使得腫瘤細(xì)胞凋亡，從而在臨床一線得到廣泛使用，但是從分子層面來說，很多化療藥物具體作用通路并不清晰。

何川團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)最新研究，在分子層面找到了一類白血病的“閘門”，并明確了藥物靶點(diǎn)，這有可能深刻改變臨床上血液病腫瘤和其它相關(guān)疾病的治療。
提出RNA表觀遺傳學(xué)

何川的研究涵蓋了化學(xué)生物學(xué)、核酸化學(xué)、表觀遺傳學(xué)和RNA生物學(xué)，可謂是一個(gè)不折不扣的“跨界高手”。

他先是1994年畢業(yè)于有著“千人一院士，百人一杰青”美譽(yù)的中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)化學(xué)專業(yè)，接著前往麻省理工學(xué)院，師從Stephen J. Lippard從事無機(jī)化學(xué)研究。在無機(jī)化學(xué)領(lǐng)域待了一段時(shí)間后，何川覺得并不適合自己，于是便“淺嘗輒止”。然后他轉(zhuǎn)頭到哈佛大學(xué)從事生物化學(xué)領(lǐng)域的相關(guān)研究，橫沖直撞一番后，“一直沒有找到真正有意義的研究方向”，最后在遺傳學(xué)領(lǐng)域“半路出家”，成為提出“RNA表觀遺傳學(xué)”第一人。

何川在遺傳學(xué)領(lǐng)域“半路出家”，成為提出“RNA表觀遺傳學(xué)”第一人。 丨來源：Jason Smith/University of Chicago

“我剛轉(zhuǎn)到生物化學(xué)領(lǐng)域的時(shí)候什么也不會(huì)，生物相關(guān)實(shí)驗(yàn)不會(huì)做，需要虛心請(qǐng)教他人。20世紀(jì)末當(dāng)時(shí)跨專業(yè)的人比較少，現(xiàn)在跨領(lǐng)域的科研工作者很多。我覺得研究者的獨(dú)立思考能力比研究者精通某一個(gè)領(lǐng)域的專業(yè)知識(shí)有時(shí)候更重要，你需要成為一個(gè)independent thinker?！焙未ㄏ颉斗禈恪繁磉_(dá)了自己對(duì)“跨專業(yè)”的看法，“我是學(xué)化學(xué)出身，對(duì)分子層面的理解比較深刻，所以在生物領(lǐng)域里面研究化學(xué)修飾，還是比較有優(yōu)勢(shì)的?！?/p>

在何川提出“RNA表觀遺傳學(xué)”概念之前，根據(jù)中心法則，許多科學(xué)家認(rèn)為mRNA只不過是一個(gè)傳遞者，將細(xì)胞核中編碼的遺傳信息送往細(xì)胞質(zhì)中的蛋白質(zhì)工廠。學(xué)界普遍認(rèn)為，DNA和組蛋白上的化學(xué)修飾可以調(diào)控細(xì)胞的基因表達(dá)。雖然RNA上有各種各樣的化學(xué)修飾，但是囿于當(dāng)時(shí)的技術(shù)條件，研究工具和思維定勢(shì)，大家并不確定這些化學(xué)修飾可以起什么重要作用。

2011年，何川團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，除了DNA和蛋白質(zhì)的修飾，RNA的修飾也可能控制基因的表達(dá)。從那時(shí)起，何川團(tuán)隊(duì)意識(shí)到RNA甲基化修飾在打開和關(guān)閉基因的過程中起著根本性作用。緊接著，團(tuán)隊(duì)證實(shí)了這種新機(jī)制，即在一種酶的作用下，RNA甲基化是可逆的，這表明，基于RNA的基因調(diào)控系統(tǒng)確實(shí)存在。這一結(jié)論，開啟了對(duì)基因表達(dá)的新認(rèn)知。

發(fā)現(xiàn)TET2與RNA的作用靶點(diǎn)

明確RNA的修飾可以調(diào)控基因表達(dá)之后，何川團(tuán)隊(duì)將注意力轉(zhuǎn)向了一個(gè)叫做TET2的基因。因?yàn)閷W(xué)界以往已經(jīng)證實(shí)，15%-60%的不同白血病中能發(fā)現(xiàn)TET2或TET2相關(guān)基因IDH （突變抑制TET2）發(fā)生突變，但問題是沒有人知道其中的機(jī)制——這極大地阻礙了尋找治療方法。

TET（ten-eleven-translocation protein，TET）家族，包括TET1、TET2、TET3，是調(diào)節(jié)DNA甲基化和去甲基化的重要酶類。多年來，研究人員一直在研究TET2對(duì)DNA的影響。2018年哥倫比亞大學(xué)王建龍團(tuán)隊(duì)的研究表明，染色質(zhì)相關(guān)調(diào)控RNA（MERVL RNA）上的5-甲基胞嘧啶（m5C）修飾作為RNA標(biāo)記，在小鼠胚胎干細(xì)胞中調(diào)控逆轉(zhuǎn)座子RNA穩(wěn)定性和表達(dá)。

何川意識(shí)到，原來大家一直找錯(cuò)了地方：TET2實(shí)際上可能通過影響RNA產(chǎn)生關(guān)鍵調(diào)控作用。已知TET2能夠與RNA結(jié)合，并介導(dǎo)RNA的5-甲基胞嘧啶（m5C）的氧化。因此，研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)，TET2可能通過影響car RNA上的m5C，通過與此前何川實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的m6A類似的方式影響染色質(zhì)開放性和基因表達(dá)。

通過一系列實(shí)驗(yàn)，何川團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，TET2控制car RNA上的m5C的修飾，這種修飾會(huì)吸引一種叫做MBD6的蛋白質(zhì)，而MBD6又會(huì)控制染色質(zhì)的包裝。當(dāng)機(jī)體處于嬰幼兒狀態(tài)時(shí)，這個(gè)“閘門”是打開的，以便細(xì)胞內(nèi)染色質(zhì)更容易表達(dá)生長需要的基因，干細(xì)胞可以分化成其他類別的細(xì)胞。機(jī)體成年之后，TET2的作用部分關(guān)閉“閘門”。但如果這種約束力量消失，MBD6就會(huì)無約束促進(jìn)基因表達(dá)，最終災(zāi)難會(huì)接踵而至。“如果TET2突變，就意味著這條通往癌癥的通路被打開——尤其是在血液和腦細(xì)胞中，因?yàn)檫@條通路看起來與血液和大腦中的腫瘤關(guān)系非常密切”，何川說。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步構(gòu)建了TET2 KO（Knockout，敲除TET2基因）的K-562（慢性髓性白血?。┖蚑HP-1（急性單核細(xì)胞白血病）模型，并且在體外和小鼠模型中分別驗(yàn)證了MBD6敲低能夠?qū)ET2 KO細(xì)胞造成更明顯的生長抑制。同樣的，在白血病細(xì)胞系中，TET2缺失會(huì)導(dǎo)致carRNA中逆轉(zhuǎn)座子表達(dá)變高，此效果同樣會(huì)被MBD6敲低逆轉(zhuǎn)。作為最終確認(rèn)，該團(tuán)隊(duì)在培養(yǎng)皿中測(cè)試了人類白血病細(xì)胞。當(dāng)研究小組去除細(xì)胞產(chǎn)生MBD6的能力時(shí)，仿佛拉動(dòng)了約束的韁繩，TET2突變的白血病細(xì)胞生長被抑制。

對(duì)于癌癥研究人員來說，這一發(fā)現(xiàn)最令人興奮的部分是它提供了一套全新的藥物靶點(diǎn)?！拔覀兿Ｍ軌驈闹醒兄瞥鲆粋€(gè)靶向的藥物，選擇性地?cái)[脫癌細(xì)胞，”何川表示，他正在與芝加哥大學(xué)的波爾斯基創(chuàng)業(yè)與創(chuàng)新中心（Polsky Center for Entrepreneurship and Innovation）合作，成立一家初創(chuàng)公司來創(chuàng)造這種藥物。

繼續(xù)“有意思”的研究

基于TET2的調(diào)控作用，何川團(tuán)隊(duì)未來要推進(jìn)三個(gè)方面的工作：

第一，根據(jù)白血病中由TET2調(diào)控的這條通路，接下來要協(xié)助工業(yè)界盡快把藥物研發(fā)出來。

藥物研發(fā)有兩個(gè)思路。TET2突變的后果分為早期和晚期，機(jī)體在早期并沒有發(fā)生癌變，但是心臟病、中風(fēng)、糖尿病和其他炎癥性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，70歲以上的成年人尤其高發(fā)，這種情況稱為CHIP。此時(shí)患者沒有表現(xiàn)出癌癥，就無法也不需要用針對(duì)腫瘤的化療，這時(shí)的思路是想辦法消除這些突變細(xì)胞，防止繼續(xù)發(fā)展成癌癥。晚期已明確癌變之后，這時(shí)的思路是對(duì)這些決堤而出的癌細(xì)胞進(jìn)行大面積消殺和抑制。

第二，這一發(fā)現(xiàn)使科學(xué)家對(duì)染色質(zhì)的理解發(fā)生了根本性的變化。以前我們只知道m(xù)6A的RNA甲基化形式會(huì)通過調(diào)控染色質(zhì)構(gòu)象影響基因表達(dá)，但是現(xiàn)在如果m5C的工作機(jī)制也是這樣，則表明這是控制染色質(zhì)和基因表達(dá)的一般機(jī)制，有第二個(gè)，就可以能有第三個(gè)、第四個(gè)、第五個(gè)RNA修飾。對(duì)此研究方向，何川充滿信心。

第三，一些實(shí)體腫瘤比如腦瘤，和TET2也脫不了干系，但是它可能是通過抑制TET2表達(dá)或TET2活性起作用的?！盁o論怎么樣，就是把這道閘門搞壞了，這一塊實(shí)體瘤的研究是比較有意思的，在醫(yī)學(xué)上的意義也非常大?！?/p>

對(duì)于青年人如何做好科研，何川結(jié)合自身經(jīng)歷現(xiàn)身說法，“無論是學(xué)生還是博后，做科研一是要講求專注，只有專注才能把一件事做下來。欲速則不達(dá)，科研從來不是一蹴而就的事情。我花了很多年才找到自己適合的研究方向，你要做適合自己的研究，而不是做別人交代給你的研究。二是專注不等于埋頭苦干，你也要保持思想開放，有很多其他挺有意思的東西，不是說你一定得去做，但是你得去了解?，F(xiàn)代社會(huì)瞬息萬變，一些新理念新技術(shù)不斷涌現(xiàn)，我們需要保持開放的心態(tài)，去大膽嘗試，學(xué)科與學(xué)科之間有很多奇妙的交叉點(diǎn)。”

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