深夜科普丨靠mRNA疫苗阻止腎衰？與系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)的狼瘡性腎炎靶點(diǎn)確認(rèn)！

這幾天關(guān)于那個(gè)去瑞士“安樂(lè)死”的新聞比較多，但看了下除了在事件中表達(dá)立場(chǎng)和介紹基本的紅斑狼瘡（SLE）疾病概念外，很少有人關(guān)注“紅斑狼瘡導(dǎo)致腎衰竭”這件事本身……

以及，有關(guān)SLE相關(guān)的狼瘡性腎炎疫苗在今年10月有了最新的進(jìn)展。

在很多人的認(rèn)知中，SLE患者除了出現(xiàn)疲勞、發(fā)熱、體重下降外，最容易看出來(lái)的癥狀就是皮膚出現(xiàn)蝶形或盤(pán)狀紅斑、光敏性皮疹。

但實(shí)際上除了大家能看到的皮膚病變之外，由于自身抗體（如抗核抗體和抗雙鏈DNA抗體）形成的免疫復(fù)合物在腎小球沉積，就會(huì)引發(fā)炎癥和免疫反應(yīng)。由于反復(fù)發(fā)作的炎癥損害和纖維化，就會(huì)導(dǎo)致狼瘡性腎炎（LN），并導(dǎo)致腎臟損傷，甚至發(fā)展為腎功能衰竭或終末期腎?。‥SRD）。

LN是SLE最常見(jiàn)和嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，治療方法方面就是透析或腎移植治療。

當(dāng)然，想要提高生活質(zhì)量除了透析和腎移植之外，還可以考慮免疫抑制治療（如糖皮質(zhì)激素等藥物控制SLE活動(dòng)，減少腎損傷）、優(yōu)化生活方式（保持均衡飲食、避免感染等）、進(jìn)行心理支持（幫助改善心理狀態(tài)，提高治療依從性）。

但未來(lái)可能會(huì)增加一個(gè)選項(xiàng)：接種疫苗。

事實(shí)上，疫苗早已從傳染性疾病領(lǐng)域開(kāi)始向非傳染性領(lǐng)域進(jìn)發(fā)，同時(shí)也從預(yù)防領(lǐng)域向治療領(lǐng)域進(jìn)發(fā)。

而在狼瘡性腎炎疫苗研發(fā)領(lǐng)域，研究人員就需要找到合適的靶向目標(biāo)才能進(jìn)行抗原設(shè)計(jì)。在最新的一項(xiàng)研究中，研究人員通過(guò)人工智能（AI）的機(jī)器學(xué)習(xí)算法，運(yùn)用了12種機(jī)器學(xué)習(xí)算法并開(kāi)發(fā)了417個(gè)預(yù)測(cè)模型，這些模型涉及MTOR信號(hào)、自噬、Toll樣受體和適應(yīng)性免疫途徑等關(guān)鍵生物通路。

在研究中，MTOR相關(guān)基因（MTORGs，如ITGB2和MYD88）和自噬相關(guān)基因（AutRGs，如BID和CASP1）的模型表現(xiàn)尤為出色，展示了這些通路在LN中的關(guān)鍵作用。也就是說(shuō)，通過(guò)靶向這些通路就可能開(kāi)發(fā)調(diào)節(jié)特定免疫反應(yīng)的mRNA疫苗，為L(zhǎng)N患者提供個(gè)性化治療方案。

這項(xiàng)研究不僅通過(guò)整合單細(xì)胞基因組學(xué)、非負(fù)矩陣分解（NMF）和機(jī)器學(xué)習(xí)算法，不僅揭示了LN的發(fā)病機(jī)制，還為靶向mRNA疫苗的開(kāi)發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

如果，我是說(shuō)如果，她早期一直規(guī)范治療，或許能等到狼瘡性腎炎（治療性）疫苗的那一天，并且能夠在腎衰竭之前改善患者的狀態(tài)。

當(dāng)然，至少活著的人還有機(jī)會(huì)。

圖1：?jiǎn)渭?xì)胞解析圖譜。(A) 系統(tǒng)展示了LN患者的單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）分析流程。分析了24名LN患者和10名健康對(duì)照者的腎臟樣本數(shù)據(jù)；主成分分析（PCA）圖展示了數(shù)據(jù)集中四種主要細(xì)胞類型；t-分布隨機(jī)鄰居嵌入（t-SNE）圖展示了LN組織中的四種主要細(xì)胞類型及其22種亞型的空間分布；小提琴圖顯示了(B) B細(xì)胞、(C) 上皮細(xì)胞、(D) 髓系細(xì)胞、(E)T/NK細(xì)胞的標(biāo)志基因表達(dá)模式；(F) 熱圖展示了四大細(xì)胞類型的標(biāo)志基因豐度；(G) 另一個(gè)熱圖展示了22種亞型的基因豐度分布。

圖2：白細(xì)胞元程序和關(guān)鍵通路相關(guān)基因的識(shí)別。(A) 從單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）數(shù)據(jù)集中識(shí)別出四個(gè)不同的白細(xì)胞元程序（MP1-MP4），每個(gè)元程序具有獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄特征，可用于指導(dǎo)mRNA疫苗的開(kāi)發(fā)；(B) 四個(gè)維恩圖展示了MP1相關(guān)的重要基因集之間的交集，揭示了mRNA疫苗的潛在分子靶點(diǎn)；(C) 熱圖比較了LN單細(xì)胞數(shù)據(jù)集中主要細(xì)胞類型的基因表達(dá)水平，展示了這些基因的差異表達(dá)及其在疫苗靶點(diǎn)選擇中的潛在功能。

圖3：預(yù)測(cè)模型在識(shí)別mRNA疫苗靶點(diǎn)中的能力評(píng)估。這樣圖片展示了不同機(jī)器學(xué)習(xí)模型的平均一致性指數(shù)（C-index）結(jié)果，并按基因集與算法組合進(jìn)行分類。子面板詳細(xì)展示了每個(gè)基因集（MTORG、AutRG、TolRG 和 AISRG）在訓(xùn)練隊(duì)列中的模型性能，驗(yàn)證了這些模型在識(shí)別mRNA疫苗靶點(diǎn)方面的診斷準(zhǔn)確性。

圖4：探索LN發(fā)病機(jī)制中mRNA疫苗靶點(diǎn)的基因互作網(wǎng)絡(luò)。(A) GeneMANIA網(wǎng)絡(luò)分析展示了與LN相關(guān)的關(guān)鍵基因（MTORG、AutRG、TolRG和AISRG）之間的全面互作。這些互作（如共表達(dá)、物理接觸、共定位、通路共享和預(yù)測(cè)的遺傳鏈接）通過(guò)彩色線條表示。網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)根據(jù)基因本體（GO）富集項(xiàng)進(jìn)行顏色編碼，提供了這些基因的功能及其關(guān)聯(lián)的深入見(jiàn)解，這對(duì)于識(shí)別mRNA疫苗靶點(diǎn)至關(guān)重要；(B) KEGG通路富集分析展示了這些基因在重要生物通路中的分布。

圖5：潛在mRNA疫苗靶點(diǎn)的mRNA表達(dá)驗(yàn)證。(A) ITGB2 在多個(gè)隊(duì)列中的表達(dá)：Berthier Lupus腎小球、Berthier Lupus腎小管間質(zhì)、Peterson Lupus腎小球，以及ERCB Lupus腎小管間質(zhì)；(B) MYD88 在Berthier和ERCB的Lupus腎小球中的表達(dá)；(C) CASP1 在Berthier和ERCB腎小球及腎小管間質(zhì)中的表達(dá)；(D) BID 在Berthier Lupus腎小球隊(duì)列中的表達(dá)；(E) CDKN1A 在Berthier Lupus腎小管間質(zhì)隊(duì)列中的表達(dá)；(F) PYCARD 在Berthier和ERCB的多隊(duì)列中的表達(dá)；(G) TNFSF10 在ERCB和Berthier的腎小球與腎小管間質(zhì)中的表達(dá)。*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001, ****p < 0.0001。

圖6：潛在mRNA疫苗靶點(diǎn)與腎功能的相關(guān)性分析。在三個(gè)外部驗(yàn)證隊(duì)列中，以下基因與腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）呈負(fù)相關(guān)：(A) CASP1；(B)BID；(C) ITGB2；(D) TNFSF10；(E) PYCARD。這些結(jié)果表明，這些基因的高表達(dá)可能與腎功能減退相關(guān)。

圖7：潛在mRNA疫苗靶點(diǎn)與病理分期的相關(guān)性分析。(A) ITGB2 在IV級(jí)病理分期患者中的表達(dá)高于III級(jí)患者；(B) CASP1 在III級(jí)病理分期患者中的表達(dá)高于II級(jí)患者；(C) PYCARD 在III級(jí)患者中的表達(dá)高于II級(jí)患者，同時(shí)在IV級(jí)患者中的表達(dá)高于III級(jí)患者。*p < 0.05, **p < 0.01。

圖8：潛在mRNA疫苗靶點(diǎn)的mRNA表達(dá)水平的實(shí)時(shí)PCR分析。使用實(shí)時(shí)PCR分析，我們檢測(cè)了ITGB2、MYD88、CASP1、BID、PYCARD和TNFSF10在自有LN患者隊(duì)列與健康對(duì)照中的mRNA表達(dá)水平。*表示p <0.05，ns表示無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。

圖9：LN中mTOR通路激活與自噬抑制的機(jī)制圖。這張圖展示了環(huán)境與遺傳因素觸發(fā)的分子交互與通路，LN的發(fā)生。圖中強(qiáng)調(diào)了mTOR通路在促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和代謝活動(dòng)的同時(shí)抑制自噬的雙重作用。圖示標(biāo)出了在MTORG和AutRG通路中識(shí)別的關(guān)鍵mRNA疫苗靶點(diǎn)，如ITGB2和MYD88（MTORG），以及BID和CASP1（AutRG）。這些靶點(diǎn)在LN的病理生理中起著關(guān)鍵作用，為開(kāi)發(fā)旨在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的mRNA疫苗提供了潛在的機(jī)會(huì)。

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