國際淀粉樣變性日 │ 百萬人中不超過10例！罕見的“淀粉樣變性”是個(gè)啥?。?

系統(tǒng)性輕鏈（AL）型淀粉樣變性是一種罕見病，歐美國家報(bào)道的發(fā)病率為8~10例/百萬人年，我國尚無確切的發(fā)病率數(shù)據(jù)。其臨床表現(xiàn)多樣，診斷治療困難，嚴(yán)重心臟受累的患者中位生存期不足1年，患者疾病負(fù)擔(dān)重。10月26日為國際淀粉樣變性日，值此之際，CCMTV有幸邀請(qǐng)到蔻德罕見病中心黃如方先生、北京大學(xué)人民醫(yī)院路瑾教授以及復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院劉澎教授圍繞AL型淀粉樣變性的現(xiàn)狀與治療前景談?wù)勛约旱母惺芘c體會(huì)，為罕見病發(fā)聲，讓罕見被看見。

采訪伊始，黃如方先生、路瑾教授以及劉澎教授為AL患者帶來寄語，并為他們加油打氣。

提高罕見病可見度，期待新療法廣普及

Q1：近年來，您一直致力于讓 “罕見被看見”，您認(rèn)為當(dāng)前社會(huì)對(duì)罕見病的認(rèn)知程度如何？

罕見病因其特殊性，患者群體較少，因此社會(huì)對(duì)罕見病的關(guān)注相對(duì)較少。但在過去十多年里，隨著全社會(huì)的呼吁和政府的重視，罕見病逐漸被更多人了解。我自己也在這個(gè)行業(yè)中做了很多宣傳和推廣工作?？梢哉f，罕見病從十多年前的鮮為人知，到現(xiàn)在已漸漸廣為人知。

Q2：您認(rèn)為創(chuàng)新藥物在我國罕見病治療領(lǐng)域的意義是？應(yīng)如何進(jìn)一步提升罕見病藥物的可及性？

實(shí)際上，大部分罕見病患者并沒有太多特效治療藥物，這是我們目前面臨的最大挑戰(zhàn)。全球正在研發(fā)的創(chuàng)新藥物中，越來越多的聚焦在罕見病領(lǐng)域。我們期待這些創(chuàng)新藥物能盡快進(jìn)入中國，用于治療中國的罕見病患者，提高他們的治療可及性和可負(fù)擔(dān)性。

Q3：目前全球只有不足10%的罕見病擁有治療手段和方案，您如何看待罕見病患者的治療前景？

目前超過90%的罕見病患者無藥可用。但隨著新技術(shù)的發(fā)展、生物醫(yī)藥行業(yè)的努力、科學(xué)家的研究，以及各國對(duì)罕見病患者權(quán)益保障的重視，我相信罕見病患者的治療將有更多選擇和更好的治療可能性。同時(shí)，細(xì)胞基因治療、核酸技術(shù)等先進(jìn)療法技術(shù)正不斷發(fā)展，相信未來罕見病患者的治療將迎來治愈的希望。

縱使診斷難治療難，總有新療法燃希望

Q1：您深耕于血液領(lǐng)域，AL型淀粉樣變性是漿細(xì)胞異常增生的惡性腫瘤，主要臨床表現(xiàn)有哪些？診斷的重點(diǎn)和難點(diǎn)是？

淀粉樣變性的臨床表現(xiàn)多種多樣，可以累及多個(gè)臟器。例如，最常累及的是心臟和腎臟。心臟病患者可能表現(xiàn)為乏力、心衰。腎臟累及可能導(dǎo)致尿中出現(xiàn)泡沫、尿蛋白增多，以及雙下肢或顏面部水腫。

除了腎臟和心臟這兩個(gè)主要受累的器官之外，其他器官，包括胃腸道、肝臟、自主神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)，甚至皮膚和肌肉也可能受累。患者可能出現(xiàn)頜下腺、腮腺、舌下腺腫大，以及肺部受累等癥狀?？梢哉f，除了兒科，綜合醫(yī)院的任何一個(gè)科室都有可能看到原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性。

AL型淀粉樣變性診斷難點(diǎn)在于癥狀不典型，因此需要醫(yī)生對(duì)這種疾病有所認(rèn)識(shí)，才能想到并診斷出這種疾病。這不僅需要血液科的努力，還需要綜合醫(yī)院其他科室的醫(yī)生，包括心內(nèi)科、腎內(nèi)科、消化科，甚至外科醫(yī)生都應(yīng)該能想到這種疾病，以實(shí)現(xiàn)早期診斷，避免延誤。我認(rèn)為最主要的問題是癥狀不典型導(dǎo)致的延誤診斷。

Q2：既往治療AL型淀粉樣變性患者的方案有限，創(chuàng)新藥物和新型治療手段涌現(xiàn)給患者更多的治療選擇，您能否談?wù)勀壳坝行┻M(jìn)展？

隨著漿細(xì)胞病整體治療的進(jìn)展，淀粉樣變性在這方面也隨之有了很大的進(jìn)步。目前的主要進(jìn)展包括以下幾個(gè)方面：

第一是CD38單抗，包括已經(jīng)在中國上市的達(dá)雷妥尤單抗和它的皮下注射制劑。值得一提的是，對(duì)于心臟負(fù)擔(dān)較大的患者，皮下注射制劑的容量負(fù)荷問題較小，且輸入相關(guān)的不良事件發(fā)生率較低，對(duì)心臟嚴(yán)重受累的患者更為適合。另一個(gè)CD38單抗伊沙妥昔單抗已被證實(shí)其在淀粉樣變性中的有效性，即將于明年在中國上市。

第二是BCMA單抗，目前國外一款A(yù)DC藥物已顯示有效，這種藥物明年也有望在中國上市，對(duì)于BCMA靶點(diǎn)提供了新的治療方法。

第三是BCMA雙抗，小樣本數(shù)據(jù)顯示其對(duì)淀粉樣變性有100%的有效率，尤其是難治復(fù)發(fā)的患者。對(duì)于這種患者，未來我們可能又多了一個(gè)治療選擇。

第四是BCMA CAR-T療法，也被證實(shí)了在難治復(fù)發(fā)的淀粉樣變性中約有100%的有效率。

此外，還有小分子靶向抑制劑，我們知道在淀粉樣變性中大約40%至50%的患者伴有t(11;14)，所以Bcl-2抑制劑，包括維奈托克、BGB-11417等，在淀粉樣變性中也都顯示出療效。因此，淀粉樣變性的治療比以前有了很大的進(jìn)步。

Q3：您能否分享下AL型淀粉樣變性患者的治療目標(biāo)？對(duì)于AL型淀粉樣變性患者的未來您有哪些展望？

我認(rèn)為最低目標(biāo)是至少達(dá)到VGPR，也就是非常好的部分緩解。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)是血清游離輕鏈的差值，即受累輕鏈減去非受累輕鏈的差值在40以內(nèi)，這是我們的最低標(biāo)準(zhǔn)。

如果希望達(dá)到更好的緩解，我們可能還有完全緩解、嚴(yán)格意義的完全緩解，以及殘留轉(zhuǎn)陰的緩解。這些更深度的緩解可能會(huì)為患者帶來更好的生存。

重視居家疾病管理，警惕疾病變化發(fā)生

Q1：AL型淀粉樣變性患者居家疾病管理全程管理中重要的一環(huán)，您能否談?wù)劵颊逜L型淀粉樣變性居家疾病管理包括哪幾方面內(nèi)容？

隨著創(chuàng)新藥物的不斷出現(xiàn)和患者可及性的提高，淀粉樣變性這一過去致死率極高的疾病，現(xiàn)在患者的生活質(zhì)量、緩解率以及長期生存情況都有所改善?；颊咴卺t(yī)院接受治療之外，大部分時(shí)間是在家中進(jìn)行治療和休息。

居家管理是整個(gè)治療過程中的重要環(huán)節(jié)。我認(rèn)為患者及家屬應(yīng)該注意以下幾點(diǎn)：

首先，規(guī)律服藥至關(guān)重要。有些口服藥物需在家中自行服用。藥物的服用間隔和劑量都非常重要?；颊邞?yīng)記錄清楚每種藥物的服用時(shí)間和劑量。如果劑量或間隔不當(dāng)，可能會(huì)影響療效，甚至引起嚴(yán)重的毒副作用。

其次，患者應(yīng)密切監(jiān)控病情。在家中，患者應(yīng)自行監(jiān)測(cè)血壓、水腫和乏力等癥狀。這些癥狀可能與疾病變化有關(guān)，應(yīng)及時(shí)到醫(yī)院就診。

第三，患者應(yīng)按照醫(yī)生的建議定期到醫(yī)院復(fù)診。治療初期可能需要每周一次，之后可能每兩周或每月一次。即使主要治療結(jié)束，也建議患者每月或每兩個(gè)月到醫(yī)院復(fù)診一次。

第四，患者應(yīng)注重營養(yǎng)和休息，規(guī)律飲食和休息對(duì)病情恢復(fù)至關(guān)重要。同時(shí)，患者應(yīng)積極尋求家人和社會(huì)的支持，重返工作和社會(huì)活動(dòng)對(duì)疾病恢復(fù)和心理支持非常重要。

最后，患者應(yīng)關(guān)注疾病治療方式和藥物的最新變化，新藥物的不斷出現(xiàn)。如果患者能夠及時(shí)了解這些信息，將來如果有病情變化，就能及時(shí)接受新的治療方法。

Q2：許多家屬對(duì)于λ型和κ型的區(qū)分以及療效評(píng)估指標(biāo)不太了解，您能否解釋一下療效評(píng)估的指標(biāo)，以及患者如何了解自己的分型？

AL型淀粉樣變性是由結(jié)構(gòu)變化的免疫球蛋白輕鏈沉積在靶器官上造成的損害。根據(jù)受累輕鏈的類型，可以分為λ型和κ型。療效評(píng)估主要有兩個(gè)方面：一方面是血液學(xué)的緩解，即循環(huán)中的惡性腫瘤細(xì)胞清除情況；另一方面是器官的緩解，即心臟、腎臟等器官功能的恢復(fù)情況。

詳細(xì)的指標(biāo)在此不作贅述，血液學(xué)方面主要關(guān)注游離輕鏈的清除情況，游離輕鏈全部清除肯定是最理想的一個(gè)狀態(tài)，部分清除和大部分清除也是我們盡量爭取的。心臟功能的緩解主要看循環(huán)中的可溶性心肌標(biāo)志物腦鈉肽的降低情況，腎臟功能的緩解則主要看尿蛋白的情況。肝功能的緩解主要看肝臟體積以及堿性磷酸酶水平。不同的器官有不同的評(píng)價(jià)指標(biāo)，患者應(yīng)與醫(yī)生溝通，了解這些指標(biāo)，并根據(jù)醫(yī)生的建議調(diào)整治療方案。

Q3：對(duì)于AL型淀粉樣變性患者居家疾病管理的要點(diǎn)有哪些，您能否分享下您對(duì)于規(guī)范化管理的建議？未來有哪些好的方法可以幫助患者進(jìn)一步提高居家管理及隨訪意識(shí)？

除了之前提到的幾點(diǎn)，我認(rèn)為還有幾個(gè)問題需要注意。

首先，由于輕鏈淀粉樣變性的臨床表現(xiàn)不典型，其他疾病也可能有類似表現(xiàn)。因此，在家中，家屬或患者本人在觀察病情變化時(shí)，應(yīng)提高警覺，認(rèn)識(shí)到該病臨床表現(xiàn)的復(fù)雜多變性。例如，如果最近突然感到乏力，尤其是早晨起床后感到乏力，或者出現(xiàn)四肢水腫、呼吸困難、不明原因的體重下降等癥狀，我們應(yīng)考慮病情是否有變化。早期發(fā)現(xiàn)病情變化對(duì)于及時(shí)治療和獲得良好預(yù)后至關(guān)重要，這是淀粉樣變性與其他疾病不同的地方，耽擱幾個(gè)月可能會(huì)對(duì)預(yù)后產(chǎn)生重大影響。

第二點(diǎn)是積極尋求支持，包括家屬和親友的支持。多與家人溝通互動(dòng)，多參與社會(huì)活動(dòng)，回歸工作和社交，這對(duì)心理健康和疾病恢復(fù)都非常有益。

第三，尋求醫(yī)生的支持也很重要。了解新的治療方式和臨床研究信息，以便盡早獲得更好的治療方法和更好的治療效果。

最后，在家中應(yīng)按照醫(yī)囑規(guī)律治療和密切監(jiān)測(cè)病情，不要因?yàn)椴∏榫徑饩头潘蓪?duì)自己的要求。有時(shí)藥物服用不及時(shí)，或者到醫(yī)院隨訪不規(guī)律，這會(huì)影響最終的治療效果。

總結(jié)

AL型淀粉樣變性患者，面臨診斷難、治療難的問題。隨著新藥物和治療方法的不斷涌現(xiàn)，包括達(dá)雷妥尤單抗在內(nèi)的多種新療法，AL型淀粉樣變患者迎來了更大的“治愈”希望?；颊咴诰蛹夜芾碇袘?yīng)保持樂觀心態(tài)、規(guī)律服藥、定期復(fù)查，同時(shí)注重營養(yǎng)和休息，積極參與社會(huì)活動(dòng)，以提升生活質(zhì)量。