流感季來臨，我們應(yīng)該如何打疫苗？

出品：科普中國

作者：傅立峰（中國科學(xué)院微生物研究所副研究員） 徐暢（中國科學(xué)院微生物研究所在讀碩士）

監(jiān)制：中國科普博覽

秋天到了，氣溫開始下降，又到了感冒易發(fā)的季節(jié)。

流感病毒是引起感冒的常見病原體之一。從國家流感中心流感監(jiān)測周報的數(shù)據(jù)（圖1和2）可以看出，我國北方和南方都將進(jìn)入流感感染的高峰期。

圖1. 2021－2025 年度北方省份哨點醫(yī)院報告的流感樣病例（%）

（圖片來源：國家流感中心流感監(jiān)測周報第822期）

圖2. 2021－2025 年度南方省份哨點醫(yī)院報告的流感樣病例（%）

（圖片來源：國家流感中心流感監(jiān)測周報第822期）

感染流感后，會有什么癥狀？

流感感染主要以發(fā)熱、頭痛、肌痛和全身不適起病，體溫可達(dá)39 ~ 40℃，可有畏寒、寒戰(zhàn)，多伴全身肌肉關(guān)節(jié)酸痛、乏力、食欲減退等全身癥狀，常有咽喉痛、干咳，可有鼻塞、流涕、胸骨后不適，顏面潮紅，眼結(jié)膜充血等。

大多數(shù)流感患者可在癥狀發(fā)作1周內(nèi)緩解。部分流感患者（尤其是幼兒、老年人、孕婦或具有某些基礎(chǔ)疾病的患者），可能會出現(xiàn)流感相關(guān)呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，嚴(yán)重者會出現(xiàn)死亡。

呼吸系統(tǒng)的并發(fā)癥包括肺炎（“白肺”）和急性支氣管炎，甚至誘發(fā)哮喘發(fā)作。神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥中腦炎和腦病最為常見，其中急性壞死性腦病被列為危重病例，是我國流感兒童重要的致死因素之一。

我們應(yīng)該怎么辦呢？

預(yù)防流感、降低流感相關(guān)重癥和死亡負(fù)擔(dān)的有效手段，就是打疫苗。

流感疫苗都有哪些種類？

要講清楚流感疫苗的分類，要先明白流感病毒的分類。人群中主要流行的是甲型和乙型兩種流感病毒，其中，甲型流感病毒包括H1N1和H3N2，乙型流感病毒包括Yamagata(BY)和Victoria(BV)兩個系。

疫苗分為三價流感疫苗和四價流感疫苗。四價流感疫苗將以上四種病毒亞型全部包括，也就是說，它能抵抗H1N1、H3N2、BY和BV這四種流感病毒。而三價流感疫苗主要針對H1N1、H3N2和Victoria(BV)這三種。其中，三價之所以沒有包括Yamagata(BY)病毒，是根據(jù)WHO全球流感監(jiān)測和應(yīng)對系統(tǒng)（即世界各地的國家流感中心和世衛(wèi)組織合作中心網(wǎng)絡(luò)）的監(jiān)測結(jié)果來挑選決定的。自2020年新冠疫情發(fā)生后，全球基本沒有BY流行。因此，目前的三價流感疫苗并未包括BY病毒。

按照疫苗制備的不同方式，流感疫苗還可以分為流感滅活疫苗、流感裂解疫苗、流感亞單位疫苗和流感減毒活疫苗。

圖3. 流感病毒疫苗的發(fā)展歷程

（圖片來源：作者繪制）

疫苗種類如此之多，選擇哪種效果最好？

1.流感滅活疫苗

流感滅活疫苗中含有完整的流感病毒顆粒，人群接種后會產(chǎn)生不良反應(yīng)的比例高于其它幾種，因此，目前我國并未批準(zhǔn)使用此種疫苗。

最早的流感滅活疫苗是利用雞胚，也就是健康雞群產(chǎn)生的受精雞蛋，來繁殖流感病毒，然后采用福爾馬林或者甲醛將病毒滅活后制備而成的。

2.流感裂解疫苗（注射）

為了降低不良反應(yīng)，研究人員在對雞胚繁殖的流感病毒用甲醛滅活后，選用合適的裂解劑（如Triton X-100）將流感病毒的脂膜結(jié)構(gòu)裂開，使病毒的內(nèi)部成分露出來。這樣做的目的是讓疫苗中的病毒成分更加純粹，減少可能引起不良反應(yīng)的其他成分

在裂解后，研究人員會通過一種叫做超濾離心的過程，去除裂解劑、其它雜質(zhì)蛋白與病毒核酸，只保留病毒中的關(guān)鍵部分，比如流感病毒血凝素（HA）蛋白、神經(jīng)氨酸酶（NA）蛋白，以及部分核蛋白（NP）和基質(zhì)蛋白（M）。這樣制備而成的疫苗叫做流感裂解疫苗。

**流感裂解疫苗的好處是，它去除了病毒的大部分成分，所以相較于流感滅活疫苗，接種流感裂解疫苗后的不良反應(yīng)較少，安全性更高。**同時，它保留了病毒的關(guān)鍵蛋白，這些蛋白能夠刺激人體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，所以免疫原性也比較好，能夠有效地幫助人體建立起對抗流感病毒的防御。

圖4. 流感亞單位疫苗的研發(fā)流程

（圖片來源：作者繪制）

流感亞單位疫苗（注射）

在裂解疫苗的基礎(chǔ)上，研究人員通過蔗糖密度梯度離心法和分子篩分離的方法，進(jìn)一步去除了流感病毒的核蛋白和基質(zhì)蛋白，只保留了2個蛋白：流感病毒表面的血凝素和神經(jīng)氨酸酶，以作為抗原。這樣制備出來的疫苗就是流感亞單位疫苗。

流感亞單位疫苗較流感裂解疫苗工藝更加復(fù)雜，純度更高，因此價格更高，安全性更高，不良反應(yīng)低。

圖5. 流感亞單位疫苗的研發(fā)流程

（圖片來源：作者繪制）

4.流感減毒活疫苗（鼻噴）

減毒活流感疫苗的研發(fā)依賴于兩種主供體病毒株（MDV）：A型流感病毒株A/Ann Arbor/6/60 (H2N2) （注：該命名方式指的是[型別/分離地點/毒株編號/分離年份（亞型）]）和B型流感病毒株B/Ann Arbor/1/66。

主供體病毒株的基因決定了流感減毒活疫苗的3個特征：毒力衰減（限制其反應(yīng)原性和致病性）、溫度敏感性（限制其在下呼吸道復(fù)制）和冷適應(yīng)性（允許其在鼻咽部復(fù)制）。

也就是說，這種流感減毒活疫苗只在溫度較低的（31-33℃）鼻腔黏膜部位復(fù)制，進(jìn)而產(chǎn)生黏膜免疫，而在37℃左右的部位（如肺部）則幾乎不會復(fù)制。而且，鼻噴流感減毒活疫苗還能激發(fā)人體三重免疫應(yīng)答，除有效抵御疫苗株病毒外，還可以對其它亞型流感病毒產(chǎn)生交叉免疫。

圖6. 流感減毒活疫苗基因重配示意圖

（圖片來源：作者繪制）

每年的流感不同，疫苗為何能夠提前研發(fā)？

每年，世界衛(wèi)生組織（WHO）都會監(jiān)測和預(yù)測即將流行的流感病毒：通過分析世界各地的流感病毒樣本，挑選出最有可能在下一季流行的病毒株。

對今年的流感疫苗組分感興趣的讀者可以到世衛(wèi)組織官網(wǎng)看他們宣布的《2024-2025年北半球流感季節(jié)推薦流感疫苗組分》。

圖：世衛(wèi)組織宣布2024-2025年北半球流感季節(jié)推薦流感疫苗組分

（圖片來源：世衛(wèi)組織官網(wǎng)）

對于流感裂解疫苗和流感亞單位疫苗，研究人員選取與世衛(wèi)組織預(yù)測的流感病毒株相同或者相似的毒株作為疫苗生產(chǎn)用的病毒種子。

對于流感減毒活疫苗，研究人員在拿到這些預(yù)測信息后，就會利用一種叫做“經(jīng)典重配”的技術(shù)，將主供體病毒株（MDV）的一部分基因，和預(yù)測會流行的流感病毒的兩個關(guān)鍵基因片段（血凝素HA和神經(jīng)氨酸酶NA）進(jìn)行重組。從而就能制造出一種新的疫苗，包含當(dāng)年最有可能流行的流感病毒的關(guān)鍵特征。

所以，盡管每年的流感病毒都有所不同，但通過世界衛(wèi)生組織的監(jiān)測和研究人員的提前準(zhǔn)備，疫苗就能夠被提前研發(fā)出來，以應(yīng)對即將到來的流感季節(jié)。

什么時機(jī)接種流感疫苗，效果會更好呢？

盡管每個人接種疫苗后的反應(yīng)存在個體差異，但根據(jù)研究表明：

人體在接種流感裂解疫苗和亞單位疫苗2-4周后抗體可達(dá)到保護(hù)性水平，1個月后疫苗誘導(dǎo)的抗體水平達(dá)到高峰，3個月左右后開始下降，保護(hù)作用一般可以維持6-8個月。因此，一般建議在10月底前完成接種。

而在接種流感減毒活疫苗后最快3天可以產(chǎn)生IgA抗體。另外，6月齡-8歲：第一次打流感疫苗需2劑，間隔≥4周；以前打過，只需1劑；9歲及以上孩子和成年人：每年接種1劑。

未來，通用流感疫苗有望問世

除了流感裂解疫苗、流感亞單位疫苗和流感減毒活疫苗這3種國內(nèi)已上市的流感疫苗外，目前，還有其它多種基于新技術(shù)的流感疫苗正在研發(fā)中，比如流感重組亞單位疫苗、流感mRNA疫苗、基于反向遺傳學(xué)或者基因編輯技術(shù)的流感病毒疫苗等。研發(fā)通用流感疫苗是目前的主要趨勢。也就是說，未來，我們也許可以接種對任何感染人類的流感毒株都有效的疫苗。期待那一天的到來！

參考文獻(xiàn)：

1. 國家流感中心流感監(jiān)測周報第822期

2. 中國流感疫苗預(yù)防接種技術(shù)指南（2023-2024）

3. 鼻噴流感減毒活疫苗與人體自然免疫 生物制品圈

4. 下一代流感減毒活疫苗平臺 生物制品圈

5. 醫(yī)防大咖談流感 | 舒躍龍：創(chuàng)新不停滯，流感疫苗研究進(jìn)展 新華網(wǎng)

6. 錢素云教授：解讀兒童流感相關(guān)性腦病——不容忽視的并發(fā)癥 呼吸屆