自噬受體蛋白STBD1介導糖原自噬的分子機制被闡明

中國科學院上海有機化學研究所潘李鋒課題組和俞飚課題組合作，從生化和結(jié)構(gòu)等角度系統(tǒng)闡明了自噬受體蛋白STBD1特異性識別糖原以及招募RB1CC1和ATG8家族蛋白的分子機制，擴展了領(lǐng)域內(nèi)對于STBD1介導糖原自噬過程的分子機制的認識。相關(guān)研究發(fā)表于《美國國家科學院院刊》。

在哺乳動物細胞中，糖原的分解代謝主要包括胞質(zhì)糖酵解過程和溶酶體依賴的糖原自噬過程這兩條不同的途徑。糖原的分解代謝對于維持人體血糖平衡、細胞能量供給至關(guān)重要，其異常與眾多的人類疾病密切相關(guān)。

STBD1是哺乳動物細胞內(nèi)目前唯一已知的參與糖原選擇性自噬的自噬受體蛋白。然而，目前STBD1選擇性地識別糖原以及介導糖原自噬的具體分子機制仍然未知。

研究團隊詳細研究了STBD1與糖原等相關(guān)糖類分子之間的相互作用，發(fā)現(xiàn)STBD1的CBM20結(jié)構(gòu)域可以直接結(jié)合糖原、麥芽糖等糖類分子。研究團隊解析的CBM20結(jié)構(gòu)域結(jié)合麥芽四糖的高分辨復合物結(jié)構(gòu)顯示，CBM20結(jié)構(gòu)域具有兩個葡聚多糖的結(jié)合位點，包括經(jīng)典的葡聚多糖的結(jié)合位點和1個特殊的葡聚多糖結(jié)合位點。進一步的結(jié)構(gòu)建模和突變實驗表明，CBM結(jié)構(gòu)域可以通過這種雙位點的作用模式，同時結(jié)合由α-1,6-葡萄糖苷鍵連接的分支葡聚糖中的兩條不同的線性葡聚糖鏈，進而選擇性地識別糖原。

研究團隊也詳細研究了STBD1與6個人源ATG8家族蛋白之間的相互作用，發(fā)現(xiàn)STBD1可以通過其LIR基序選擇性地進行識別。進一步地，研究團隊解析了LIR基序結(jié)合ATG8家族蛋白GABARAPL1的復合物結(jié)構(gòu)，并證明了STBD1可以在細胞內(nèi)協(xié)同結(jié)合糖原和GABARAPL1。

后續(xù)，基于氨基酸序列的比對分析和質(zhì)譜鑒定，研究團隊首次發(fā)現(xiàn)，LIR模序可以作為FIR模序，直接結(jié)合自噬起始ULK復合物亞基RB1CC1的Claw結(jié)構(gòu)域。在此基礎(chǔ)上，研究團隊進一步揭示了LIR模序結(jié)合Claw結(jié)構(gòu)域的具體作用模式，從而系統(tǒng)闡明了STBD1招募RB1CC1的分子機制，并發(fā)現(xiàn)RB1CC1和GABARAPL1會競爭性地結(jié)合STBD1的LIR模序。

糖原自噬中STBD1識別糖原并招募ULK復合物、ATG8家族蛋白的模型示意圖。圖片來源于《美國國家科學院院刊》