JACS：對映選擇性鈷-光氧化還原催化的C-H活化反應(yīng)

導(dǎo)讀

近日，德國哥廷根大學(xué)Lutz Ackermann課題組報道了一種將有機光氧化還原催化和對映選擇性鈷催化的C-H活化相結(jié)合的策略，使吲哚能夠以對映選擇性的方式進行區(qū)域和立體選擇性雙重官能團化反應(yīng)，合成了一系列手性吲哚并[2,3-c]異喹啉-5-酮，對映選擇性高達99%。通過連續(xù)流中的對映選擇性C-H活化和環(huán)化，可直接獲得中心和軸手性分子，從而證明了鈷光氧化還原（cobaltaphotoredox）催化的穩(wěn)健性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

在過去的幾十年里，光化學(xué)已成為合成復(fù)雜分子的環(huán)境友好的平臺。光誘導(dǎo)催化與有機催化、酶催化和過渡金屬催化等對映選擇性催化相結(jié)合的策略，為手性分子的合成提供了一種高效的策略。與傳統(tǒng)的對映選擇性方法相比，光氧化還原催化的引入實現(xiàn)了溫和與綠色的反應(yīng)條件。近些年來，過渡金屬催化的對映選擇性C-H活化已成為構(gòu)建C-C和C-Het鍵的有效方法。2017年，Ackermann課題組（Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 10378.）報道了一種在高價鈷(III)催化下首次利用單保護氨基酸（MPAA）配體進行對映誘導(dǎo)（enantioinduction），但對映選擇性較低。2018年，Ackermann課題組（Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 15425.）設(shè)計了一種C2-對稱羧酸，首次促進了高度對映選擇性高價鈷催化的C-H活化。詳細的機理研究，包括用兩個苯甲酰胺底物作為配體分離關(guān)鍵的環(huán)金屬化鈷(III)配合物（Figure 1a），表明了手性LX-型配體在對映選擇性控制的潛力。因此，通過用雙齒手性配體（如MPAAs）代替苯甲酰胺底物之一，可以實現(xiàn)鈷催化C-H活化中的對映選擇性控制。最近，化學(xué)家們開發(fā)了一系列將對映選擇性3d過渡金屬催化與光氧化還原催化相結(jié)合的策略。這些方法通過單電子轉(zhuǎn)移（SET）或氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）過程來實現(xiàn)C-H斷裂，因此僅限于弱和活化的C-H鍵（Figure 1b，left）。相比之下，在可見光下實現(xiàn)強芳烴鍵的對映選擇性活化還不發(fā)達，因為合適的配體可同時降低金屬的氧化還原電位并控制完全對映選擇性（Figure 1b，right），并且只有有毒和昂貴的鈀才能實現(xiàn)。因此，利用地球豐富的3d金屬進行對映選擇性光誘導(dǎo)C-H活化是非常理想的。近日，德國哥廷根大學(xué)Lutz Ackermann課題組首次報道了一種對映選擇性鈷光氧化還原催化直接C-H活化反應(yīng)，合成了一系列手性吲哚并[2,3-c]異喹啉-5-酮（Figure 1c）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以苯甲酰胺衍生物1a與吲哚衍生物2a作為模型底物，進行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Figure 2）。當(dāng)Co(OAc)2·4H2O（20 mol %）作為金屬催化劑，Rhodamine 6G（10 mol %）作為光催化劑，L6（20 mol %）作為手性配體，二異丙胺（DIPA，1.3 equiv）作為堿，藍色LEDs（450 nm）作為光源，在TFE/DCE（體積比為4:1）混合溶劑中35 oC反應(yīng)48 h，可以79%的分離收率得到產(chǎn)物3，dr > 20:1，ee為99%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Figure 3）。首先，當(dāng)苯甲酰胺底物1中的芳基上含有不同電性基團時，可以中等至良好的收率獲得所需的產(chǎn)物4-14，作為單一的非對映異構(gòu)體，具有優(yōu)異的對映選擇性。其中，對于間甲氧基取代的底物1i，由于甲氧基的強給電子效應(yīng)和弱的導(dǎo)向能力，獲得了區(qū)域異構(gòu)體混合物11（27%收率，99% ee）和11′（38%收率，>99% ee）。二/三取代的N-喹啉基苯甲酰胺以及具有潛在配位硫的雜芳基化合物，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物15-20，收率為53-73%，dr為14:1->20:1，ee均為99%。5-Cl、5-Me和6-CF3基團取代的氨基喹啉，可以優(yōu)異立體選擇性獲得相應(yīng)的產(chǎn)物21-23，收率為70-80%。其次，一系列不同取代的吲哚衍生物，均可順利進行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物24-35，收率為53-73%，dr > 20:1，ee為98-99%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者還對反應(yīng)機理進行了進一步的研究（Figure 4）。KIE實驗結(jié)果表明，C-H斷裂不參與速率決定步驟（Figure 4a）。吲哚2a的一級速率依賴性結(jié)果表明，速率決定步驟中涉及插入或還原消除的過程（Figure 4b）。自由基捕獲實驗結(jié)果表明，反應(yīng)涉及自由基中間體的形成（Figure 4c）。鈷環(huán)中間體的合成及其化學(xué)計量反應(yīng)研究結(jié)果表明，中間體C參與催化循環(huán)的過程（Figure 4d）。當(dāng)向標準反應(yīng)中加入吡啶時，僅獲得12%收率的產(chǎn)物3，表明吡啶具有競爭性配位（Figure 4e）。CV實驗結(jié)果表明，L6增強了鈷(II/III)體系的敏感性（Figure 4f）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述的研究以及相關(guān)文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Figure 5a）。首先，在1a、L6和DIPA的存在下，光激發(fā)的Rhodamine 6G氧化鈷(II)，生成手性八面體鈷(III)配合物B。其次，通過對映選擇性決定堿輔助的C-H活化過程，生成鈷環(huán)中間體C。隨后，在嘧啶導(dǎo)向基團下，中間體C與2a進行區(qū)域選擇性遷移插入以及還原消除，生成目標產(chǎn)物3和鈷(I)配合物E。此外，在空氣氧的存在下，通過Rhodamine 6G在照射下將鈷(I)配合物再氧化為鈷(II) 配合物，從而再生活性鈷(II)催化劑。

最后，作者對反應(yīng)的實用性進行了研究（Figure 5b）。首先，反應(yīng)在連續(xù)流動條件下成功進行，可以62%的收率得到產(chǎn)物3，dr >20:1，ee 為99%。對于其它的烯烴（如環(huán)戊烯和苯乙烯），也可以良好的收率和優(yōu)異的對映選擇性獲得相應(yīng)的產(chǎn)物36和37。值得注意的是，這種連續(xù)流動條件對于使用聯(lián)烯和炔烴構(gòu)建C-N軸手性也是有效的，如38-40。非活化的烯烴也是合適的底物，盡管對映選擇性有所降低（42）。此外，1a和2n的連續(xù)流克級規(guī)模實驗，同樣可以70%的收率得到產(chǎn)物36，dr >20:1，ee 為99%，進一步證明了反應(yīng)的實用性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

德國哥廷根大學(xué)Lutz Ackermann課題組首次報道了一種對映選擇性鈷光氧化還原催化的C-H活化反應(yīng)。吲哚的去芳構(gòu)化促進了區(qū)域選擇性和立體選擇性的C-2和C-3雙重官能團化，并為手性吲哚并[2,3-c]異喹啉-5-酮的合成提供了一種高效、直接和高度對映選擇性的途徑。該策略的成功進一步表明了光化學(xué)3d-過渡金屬催化對映選擇性C-H活化的潛力。在連續(xù)的光流動條件下，烯烴、聯(lián)烯和炔烴的對映選擇性環(huán)化反應(yīng)，進而用于合成具有中心和軸手性的化合物證明了其穩(wěn)健性。