李鑫 | 解碼細(xì)胞內(nèi)RNA的命運(yùn)之謎

什么是RNA？mRNA又是什么？它們在人類的生命過程中有何作用？2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)被授予科學(xué)家卡塔琳·考里科（Katalin Karikó）和德魯·韋斯曼（Drew Weissman），以表彰他們在信使核糖核酸（mRNA）研究上的突破性發(fā)現(xiàn)，引爆大眾對RNA的關(guān)注熱潮?！皟晌猾@獎(jiǎng)?wù)哐芯堪l(fā)現(xiàn)，只要對細(xì)胞外生產(chǎn)的mRNA進(jìn)行核苷酸堿基修飾，就可以讓機(jī)體將外源mRNA‘識別’為自身的mRNA，遞送后既能減少炎癥反應(yīng)又能增加蛋白質(zhì)產(chǎn)量。這一成果消除了mRNA臨床應(yīng)用道路上的關(guān)鍵障礙。mRNA疫苗令人驚艷的有效性和開發(fā)速度為針對其他傳染病疫苗的開發(fā)鋪平了道路?！睂铞蝸碚f，RNA科研進(jìn)展獲諾獎(jiǎng)的意義在于，讓他本已堅(jiān)定的事業(yè)心更加堅(jiān)定。

RNA在生命的起源之前存在，然后其儲(chǔ)存遺傳信息的角色逐漸被DNA所取代。在人類基因組中，RNA來自DNA的轉(zhuǎn)錄，其中的信使RNA（mRNA）被翻譯成蛋白質(zhì)以行使生物學(xué)功能，非編碼RNA行使表達(dá)調(diào)控的功能。RNA在人類疾病發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中扮演了至關(guān)重要的角色。在細(xì)胞內(nèi)，RNA的命運(yùn)調(diào)控機(jī)制通過多種方式實(shí)現(xiàn)，包括轉(zhuǎn)錄后加工、RNA剪接、RNA編輯、RNA轉(zhuǎn)運(yùn)、RNA翻譯、RNA降解等。在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，研究RNA的命運(yùn)調(diào)控機(jī)制有助于深入了解RNA在生物體內(nèi)的功能，揭示未知的生命調(diào)控過程。在RNA醫(yī)學(xué)和藥物應(yīng)用方面，研究RNA的命運(yùn)調(diào)控機(jī)制可以為開發(fā)新型藥物提供理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)，用于治療癌癥、遺傳病、病毒感染等疑難雜癥。

▲李鑫

與傳統(tǒng)小分子化學(xué)藥物及新一代蛋白藥物不同，RNA藥物具有迭代優(yōu)勢，可以迅速合成不同序列的RNA分子并且優(yōu)化其在細(xì)胞中的作用；在理論上，RNA藥物能夠針對任何基因進(jìn)行功能恢復(fù)或抑制；RNA藥物又沒有DNA藥物改變基因組的風(fēng)險(xiǎn)；且RNA藥物生產(chǎn)的模式化，極大地降低了研發(fā)成本并縮短了研發(fā)時(shí)間，為個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療奠定了技術(shù)基礎(chǔ)。因此，RNA藥物應(yīng)用的發(fā)展對于推進(jìn)健康中國建設(shè)具有重要的意義。

從事RNA命運(yùn)調(diào)控機(jī)制研究多年，隨著職業(yè)生涯的延續(xù)，浙江大學(xué)求是特聘教授、RNA醫(yī)學(xué)中心執(zhí)行主任李鑫逐漸積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，也更深入地體會(huì)到所做工作對人類健康、國家命運(yùn)走向的重要性。同時(shí)，這種洞察和認(rèn)知能力的提升，不僅讓他能更好地應(yīng)對工作的壓力和挑戰(zhàn)，也促進(jìn)他對事業(yè)更加地?zé)釔叟c投入，最終做出歸國的決定。

與RNA研究交織在一起，并非初遇，也絕非偶然，對李鑫而言，這是一個(gè)深思熟慮的選擇?；叵肫饘NA作為職業(yè)道路的契機(jī)，他細(xì)細(xì)梳理了自己一路求學(xué)與工作的過往。少年得志，名校歷練，在異國站穩(wěn)腳跟，開辟事業(yè)新天地，單看履歷李鑫是一位順?biāo)斓某晒φ撸雎犓慕?jīng)歷，在追尋目標(biāo)的路上，他也會(huì)遭遇挫折，也會(huì)有彷徨，而李鑫對理想的堅(jiān)定，就像英國搖滾老將羅德·斯圖爾特（Rod Stewart）用沙啞的嗓音在《航行》（Sailing）中的哼唱：“我在航行，穿越海洋，又一次踏上歸途。我迎著狂風(fēng)暴雨航行，只為靠近你，獲得自由。我展翅高飛，如鳥兒般飛越天空。我穿過云海，展翅翱翔。”如歌曲在蒼茫聲線中傳達(dá)出的堅(jiān)定，李鑫對科研的義無反顧也給人以力量。

主動(dòng)選擇——尋找感興趣課題

李鑫說話溫和緩慢、嗓門不高，但卻坦誠直率。出生于天津這個(gè)經(jīng)濟(jì)文化中心的他，從小在父親工作的軍隊(duì)大院長大，母親在天津中心婦產(chǎn)科醫(yī)院工作，他在很早時(shí)就有了對生物的濃厚興趣和追求。

▲2008年2月18日，吳瑞先生（右）邀請李鑫到他辦公室合影，紀(jì)念李鑫獲得他設(shè)立的獎(jiǎng)學(xué)金

對生物的愛好，讓李鑫在初中時(shí)就引起了高中生物老師劉德鈞的注意，他高一就學(xué)完了高二的生物課程，并積極投入生物競賽的準(zhǔn)備中。期間，李鑫有幸得到南開大學(xué)、天津師范大學(xué)等高校數(shù)十位頂級教師的一對一輔導(dǎo)，通過努力學(xué)習(xí)，他全面掌握了動(dòng)植物、微生物、生理學(xué)、生態(tài)學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)、遺傳學(xué)等生物學(xué)領(lǐng)域的知識。憑借極好悟性及認(rèn)真歸納貫通，李鑫在競賽中獲得全國一等獎(jiǎng)，同時(shí)刷新了當(dāng)時(shí)天津市生物競賽史上的最佳成績，且這個(gè)紀(jì)錄保持了多年。由于在競賽中的出色表現(xiàn)，他獲得了進(jìn)入清華大學(xué)求學(xué)的保送資格。

競賽雖讓李鑫提前掌握了大部分生物學(xué)專業(yè)知識，但生物系對基礎(chǔ)課程學(xué)習(xí)要求極高，這讓他在數(shù)學(xué)、化學(xué)、物理等學(xué)科領(lǐng)域都打下了扎實(shí)的基礎(chǔ)。在清華大學(xué)，李鑫很早就接觸到科研，在加入隋森芳院士實(shí)驗(yàn)室參與天花粉蛋白研究之前，他就開始自己選題，在大一東靈山的生態(tài)實(shí)習(xí)中組織團(tuán)隊(duì)研究海拔對狹苞橐吾形態(tài)影響的生理和分子機(jī)制，作為第一個(gè)學(xué)生學(xué)術(shù)帶頭人（PI）申請到SRT（清華大學(xué)大學(xué)生研究訓(xùn)練計(jì)劃）研究經(jīng)費(fèi)，建立實(shí)驗(yàn)室，在清華學(xué)報(bào)發(fā)表了第一作者的文章，并獲得挑戰(zhàn)杯一等獎(jiǎng)。從那時(shí)起，他對做什么樣的課題有了主動(dòng)選擇的意識，正是對課題的嚴(yán)格篩選，決定了他后來的研究路徑。

從清華大學(xué)畢業(yè)，李鑫遠(yuǎn)赴美國康奈爾大學(xué)攻讀博士學(xué)位。在美國，大部分生物醫(yī)學(xué)院系會(huì)通過輪轉(zhuǎn)制度幫助學(xué)生匹配導(dǎo)師。輪轉(zhuǎn)了3個(gè)實(shí)驗(yàn)室，李鑫都未找到特別喜歡的課題。在第四個(gè)實(shí)驗(yàn)室，他對著名小鼠遺傳學(xué)家約翰·希門蒂（John Schimenti）所做的課題——“用遺傳學(xué)方法尋找導(dǎo)致癌癥的基因突變位點(diǎn)”產(chǎn)生了興趣。因這項(xiàng)研究與他輪轉(zhuǎn)的第二個(gè)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人蔡碧坤（Bik-Kwoon Tye）院士的研究有交集，兩個(gè)導(dǎo)師通過合作讓李鑫作為首個(gè)交叉學(xué)生同時(shí)加入兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室。

將突變引入酵母中，用酵母作為模型來研究癌癥的成因，這是博士期間李鑫所做的一項(xiàng)工作。這是實(shí)驗(yàn)室一個(gè)全新的方向，沒有經(jīng)驗(yàn)可以借鑒，得出的結(jié)果也令人耳目一新?！拔覀儼讯扼w純合突變的酵母鋪在平板上，發(fā)現(xiàn)酵母形成大小不同的菌斑，因?yàn)橥蛔兊姆e累，部分酵母長得特別快，生長速度超過了之前的母本。我們用遺傳學(xué)手段對快速生長的酵母中的染色體突變做了矯正，預(yù)想那些酵母應(yīng)該不會(huì)像之前長得那么快，結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)它們長得更快了。這樣，我們推翻了之前染色體尺度的大突變會(huì)促使癌癥快速發(fā)展的設(shè)想，得出新的結(jié)論，這些染色體尺度的大突變減緩了細(xì)胞的增殖，如果沒有它們，癌癥會(huì)發(fā)展得更快。這一結(jié)論后來成了科學(xué)界的共識?！?/p>

生殖細(xì)胞中的減數(shù)分裂是李鑫在博士期間所做的另一課題。參與此課題研究對李鑫影響最大的是接觸到了生殖細(xì)胞，這類獨(dú)特的細(xì)胞在維持多細(xì)胞生命、產(chǎn)生多樣性及適應(yīng)環(huán)境方面起著關(guān)鍵作用。為了研究生殖細(xì)胞，在熟練運(yùn)用酵母遺傳學(xué)的同時(shí)，李鑫系統(tǒng)地接受了小鼠遺傳學(xué)訓(xùn)練，這使他能夠?qū)⑦z傳學(xué)從紙上理論轉(zhuǎn)化為得心應(yīng)手的實(shí)驗(yàn)手段，培養(yǎng)出根據(jù)科學(xué)問題尋找最適合的模型生物的獨(dú)特眼光，并成功結(jié)合不同的模型生物解決同一科學(xué)問題，這一多模型的比較研究方法對他后續(xù)的研究產(chǎn)生了貫穿性的影響。

投入大量時(shí)間和精力，通過巧妙合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，李鑫的課題進(jìn)展很快，兩個(gè)領(lǐng)域的工作陸續(xù)發(fā)表。三年半的時(shí)間，李鑫發(fā)表了4篇第一作者文章，1篇綜述，獲得吳瑞先生以其父母命名的劉氏紀(jì)念獎(jiǎng)及吳憲和吳嚴(yán)彩韻獎(jiǎng)學(xué)金（Hsien Wu，Daisy Yen Wu），成為系里最快完成博士學(xué)業(yè)的學(xué)生之一，開始琢磨下一步要做什么?！爱?dāng)時(shí)了解了很多方向，包括干細(xì)胞、進(jìn)化，但沒有特別讓我興奮的?！崩铞翁寡?，在科研課題上的挑剔，曾讓他陷入迷茫。

一個(gè)問題一直在李鑫腦中徘徊?！癉NA復(fù)制在正常情況下，也會(huì)產(chǎn)生各種各樣的突變，這是我們進(jìn)化的一個(gè)源泉。突變積累多了，自然會(huì)產(chǎn)生衰老，產(chǎn)生癌癥，但生殖細(xì)胞就是一個(gè)例外，它可以追尋到第一個(gè)初始細(xì)胞，可以一直延續(xù)下去。我覺得生殖細(xì)胞一定有一套很特別的保護(hù)基因組的機(jī)制?！崩铞握f。

當(dāng)時(shí)美國耶魯大學(xué)干細(xì)胞中心主任林海帆院士，回到母校康奈爾大學(xué)作學(xué)術(shù)交流，提到了最新發(fā)現(xiàn)的piRNA對生殖細(xì)胞基因組的保護(hù)作用，這讓李鑫對RNA研究產(chǎn)生了興趣?！拔乙幌卤粨糁辛?，那時(shí)候我對piRNA基本上一無所知，只知道這是我在尋找的答案。”

李鑫面試了3家實(shí)驗(yàn)室，均獲得入職邀請，但他很糾結(jié)，雖然3家實(shí)驗(yàn)室都在做piRNA，但側(cè)重點(diǎn)不同，權(quán)衡再三，他選擇了麻州大學(xué)醫(yī)學(xué)院菲利普·扎莫爾（Phillip Zamore）偏生化的實(shí)驗(yàn)室。從遺傳轉(zhuǎn)到生化，而且研究體系也異于從前，這對他是一個(gè)完全陌生的環(huán)境。

挑戰(zhàn)難題——揭示核糖體新功能

頂尖科學(xué)家匯聚，麻州大學(xué)醫(yī)學(xué)院的RNA治療所是全美RNA研究最活躍的中心之一。這里有發(fā)現(xiàn)RNA干擾（RNAi）現(xiàn)象的諾貝爾獎(jiǎng)得主克雷格·梅洛（Craig Mello）和發(fā)現(xiàn)miRNA的維克托·安布羅斯（Victor Ambros）。其中，霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究員梅麗莎·摩爾（Melissa Moore）院士和菲利普·扎莫爾院士一起成為李鑫的博士后導(dǎo)師，前者后來成為摩德納（Moderna）公司新冠mRNA疫苗平臺(tái)的首席科學(xué)家，后者是全球小RNA藥物領(lǐng)軍企業(yè)阿里拉姆制藥公司（Alnylam）的聯(lián)合創(chuàng)始人，與他們一起做研究，李鑫獲益匪淺。

▲2023年3月，李鑫（右）和團(tuán)隊(duì)成員在本科生一手建起來的蜥蜴房前合影

博士后期間，李鑫是實(shí)驗(yàn)室首位獲得蕾拉（Lalor）基金會(huì)博士后獎(jiǎng)學(xué)金、簡·科芬·瓊茲（Jane Coffin Childs）醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)學(xué)金紀(jì)念基金會(huì)博士后獎(jiǎng)學(xué)金的科學(xué)家，并以滿分的評審成績獲得美國國立衛(wèi)生院100萬美元的獨(dú)立之路K99/R00項(xiàng)目資金支持。他還與梅麗莎·摩爾院士共同申請了一項(xiàng)mRNA技術(shù)專利，解決了如何通過短讀測序技術(shù)獲得RNA完整性的難題，成為RNA疫苗設(shè)計(jì)的一項(xiàng)關(guān)鍵技術(shù)。

初入實(shí)驗(yàn)室李鑫花了一年時(shí)間尋找獨(dú)特的視角探索piRNA領(lǐng)域，希望能有所創(chuàng)新和突破。導(dǎo)師菲利普·扎莫爾專注于小RNA研究，梅麗莎·摩爾在mRNA研究領(lǐng)域擅長，集兩位導(dǎo)師所長，李鑫對RNA有了全面的了解，他發(fā)現(xiàn)piRNA前體是尚未得到系統(tǒng)研究的處女地。當(dāng)時(shí)實(shí)驗(yàn)室以果蠅為模型做實(shí)驗(yàn)，李鑫認(rèn)為在小鼠模型上探究piRNA前體具有獨(dú)特的優(yōu)勢。他的導(dǎo)師雖然并不鼓勵(lì)大的方向轉(zhuǎn)變，但李鑫創(chuàng)造先例，首次將小鼠模型引進(jìn)實(shí)驗(yàn)室。他不僅首次定義并命名了piRNA的前體，還找到了調(diào)控piRNA通路的第一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子。他又觀察到核糖體結(jié)合piRNA前體的現(xiàn)象，相關(guān)研究一直持續(xù)到他獨(dú)立科研之后。

加入羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)院對李鑫是一次特別的機(jī)緣，因?yàn)楸藭r(shí)他已在考慮回國的事情，同時(shí)收到了清華大學(xué)生命學(xué)院的入職邀請，但去羅切斯特大學(xué)面試時(shí)，他卻有意外的收獲?！半m然羅切斯特大學(xué)離康奈爾大學(xué)比較近，但我對它了解不多，去到那里時(shí)，我感到非常驚訝，因?yàn)槟抢镉泻芏郣NA同行，而且他們的研究內(nèi)容與我所進(jìn)行的研究非常相關(guān)，我正在研究核糖體與piRNA前體之間的關(guān)系，而他們，尤其是琳恩·瑪夸特（Lynne Maquat）院士正研究核糖體介導(dǎo)的mRNA的降解過程，我感到非常興奮。而且羅切斯特大學(xué)有對RNA各個(gè)領(lǐng)域的研究，比起那里國內(nèi)當(dāng)時(shí)做RNA的人太少了，作為一名年輕科學(xué)家，我認(rèn)為自己還需要更多的積累，羽翼豐滿時(shí)再回去?！崩铞握f。

研究核糖體與piRNA前體之間的關(guān)系，當(dāng)時(shí)在很多人，包括李鑫的博士后導(dǎo)師菲利普·扎莫爾院士看來無異于是一種冒險(xiǎn)，因?yàn)橐酝挠^點(diǎn)認(rèn)為核糖體只參與翻譯工作，沒有在編碼區(qū)以外的功能，但李鑫觀察到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻挑戰(zhàn)了這種觀點(diǎn)。要么以往的觀點(diǎn)是錯(cuò)的，要么觀測到的現(xiàn)象是個(gè)假象。因?yàn)椴溉閯?dòng)物的piRNA目前無法在體外細(xì)胞系中產(chǎn)生，這讓驗(yàn)證工作更加難上加難，李鑫選擇勇往直前。他對這個(gè)課題的繼續(xù)探索也幸運(yùn)獲得羅切斯特大學(xué)的資深教授們的鼓勵(lì)，一些不相熟的人也曾鼓舞過他?！斑@個(gè)課題很難，現(xiàn)在還有年輕科學(xué)家愿意做這么難的課題，我真的很感動(dòng)?！币淮伍_會(huì)，猶他大學(xué)的RNA研究學(xué)者布倫達(dá)·巴斯（Brenda Bass）教授曾對李鑫說。

周圍人的支持對李鑫是莫大的鼓勵(lì)，資金的支持又是他安心做科研的底氣，有之前可以帶到新工作單位的100萬美元K99／R00項(xiàng)目資金，加上羅切斯特大學(xué)提供的近200萬美元的啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)，以及美國國立衛(wèi)生研究所（NIH）和美國農(nóng)業(yè)部（USDA）的200多萬美元的資助，李鑫的研究得以在重重挑戰(zhàn)中持續(xù)推進(jìn)。

在羅切斯特大學(xué)，李鑫獲得的不僅是科研能力的提高，在如何擔(dān)任學(xué)生導(dǎo)師上他也有巨大成長。帶學(xué)生是一項(xiàng)費(fèi)心的任務(wù)，李鑫常常思考如何更好地指導(dǎo)學(xué)生和博士后，因材施教，讓他們獲取一技之長，讓實(shí)驗(yàn)室成為他們安心追求理想之所，這成為他一直以來的關(guān)切。在美國，學(xué)生對個(gè)人的獨(dú)立性和實(shí)驗(yàn)室管理的透明度有著很高期望，這需要導(dǎo)師在指導(dǎo)他們時(shí)要有高超的問題處理能力。在羅切斯特大學(xué)，李鑫成長最重要的一部分就是學(xué)會(huì)了如何把控自己的情緒和想法，并同時(shí)更好地了解別人的需求。學(xué)校在李鑫提前晉升副教授后，特別安排了一對一領(lǐng)導(dǎo)力培訓(xùn)，這讓他通過定期與職業(yè)領(lǐng)導(dǎo)力教練雪莉·麥卡德爾（Sherri McArdle）交流獲得系統(tǒng)的幫助，這段難得的經(jīng)歷讓他對領(lǐng)導(dǎo)力的認(rèn)識有了質(zhì)的提升，并樹立了讓自己成為一個(gè)受人愛戴的導(dǎo)師的目標(biāo)，他培養(yǎng)的博士生孫禹也以在博士期間的出色表現(xiàn)（4篇一作文章，1篇綜述）獲得了國家優(yōu)秀自費(fèi)留學(xué)生獎(jiǎng)。

加入羅切斯特大學(xué)，現(xiàn)在在李鑫看來仍是一段難能可貴的經(jīng)歷。2014年在那里開展獨(dú)立研究，2019年提前晉升為副教授，李鑫在羅切斯特大學(xué)9年的時(shí)間內(nèi)，能沉下心挑戰(zhàn)高難度課題，拓展他的RNA研究至進(jìn)化、環(huán)境毒理及泌尿外科等羅切斯特大學(xué)的優(yōu)勢領(lǐng)域并取得突破。至此，無論在科研、教學(xué)、領(lǐng)導(dǎo)力、學(xué)術(shù)影響力，對RNA領(lǐng)域的整體理解還是心態(tài)的調(diào)整上李鑫都獲得了質(zhì)的提升。更重要的是，他能夠親身感受美國大學(xué)、醫(yī)學(xué)院、政府等機(jī)構(gòu)在科研、研究生培養(yǎng)、教學(xué)、教職員招聘晉升、臨床與基礎(chǔ)研究的融合、經(jīng)費(fèi)審批管理、會(huì)議主持等方面的管理與運(yùn)作模式，為回國工作時(shí)可以游刃有余地借鑒這些美國成熟制度和模式，并將其本土化做好了準(zhǔn)備。

李鑫獨(dú)立主持了3項(xiàng)美國國立衛(wèi)生研究院、1項(xiàng)美國農(nóng)業(yè)部、1項(xiàng)企業(yè)橫向資助研究專項(xiàng)，獲得美國國家兒童健康與人類發(fā)育研究所美國國立衛(wèi)生研究院獨(dú)立之路獎(jiǎng)、美國農(nóng)業(yè)部農(nóng)業(yè)和食品研究計(jì)劃獎(jiǎng)、美國國立普通醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所最大化資助科學(xué)研究獎(jiǎng)等獎(jiǎng)項(xiàng)。他將博士后階段的RNA研究和博士期間的生殖生物學(xué)以及基因組穩(wěn)定性研究結(jié)合，通過不斷創(chuàng)新發(fā)展，在小RNA、mRNA以及病毒RNA胞質(zhì)內(nèi)命運(yùn)調(diào)控的研究中形成了獨(dú)特的研究體系。而最令他引以為傲的還是關(guān)于核糖體與piRNA前體關(guān)系的研究。

經(jīng)過多年研究攻關(guān)，李鑫首次揭示了核糖體在翻譯以外的生物學(xué)功能，顛覆了以往觀點(diǎn)，打破了mRNA和非編碼RNA之間的界限，拓展了分子生物學(xué)中心法則，并揭示了因睪丸的免疫特權(quán)狀態(tài)而隱藏的多樣的微小肽，具有重要的理論意義和潛在的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。相關(guān)研究成果發(fā)表于《自然·細(xì)胞生物學(xué)》（Nature Cell Biology）、《自然·通訊》（Nature Communications）上。

康奈爾大學(xué)講座教授錢書兵曾在《自然·細(xì)胞生物學(xué)》雜志發(fā)表題為《核糖體指導(dǎo)piRNA生成》的亮點(diǎn)報(bào)道，認(rèn)為李鑫的工作揭示了“激動(dòng)人心的核糖體新功能”。因?yàn)槔铞谓沂镜囊粭l和翻譯偶聯(lián)的小RNA生成機(jī)制，將piRNA和翻譯兩個(gè)本不相關(guān)的領(lǐng)域聯(lián)系到了一起，開辟了翻譯調(diào)控的新領(lǐng)域。這一機(jī)制類似無義介導(dǎo)的mRNA降解通路NMD?？紤]到NMD與包括囊性纖維化、二尖瓣膜脫垂，肌萎縮性側(cè)索硬化癥和帕金森病等多種疾病的關(guān)系，深入挖掘核糖體和piRNA加工，可以成為研究疾病與“mRNA翻譯偶聯(lián)降解”關(guān)系的新突破口，并且讓基于同一制備平臺(tái)生產(chǎn)mRNA和小RNA成為可能?！癛NA藥物開發(fā)基本走兩條路，一條是缺什么用mRNA來補(bǔ)，另外一條是什么高了用小RNA來降。這兩個(gè)技術(shù)路線的研究基本上是兩個(gè)平行的平臺(tái)，但我們發(fā)現(xiàn)了信使RNA可以介導(dǎo)小RNA的產(chǎn)生，等于可以通過同一個(gè)平臺(tái)，既達(dá)到mRNA的效果，也達(dá)到小RNA的效果，這種藥物平臺(tái)是原來兩個(gè)平臺(tái)的總和，有很大的應(yīng)用范圍，它的轉(zhuǎn)化前景非常大。”李鑫說。

回顧在美國歷練的19年，李鑫坦言，博士和博士后階段的科研相對來說進(jìn)行得很順利，最難的卻是在他獨(dú)立進(jìn)行研究進(jìn)入羅切斯特大學(xué)后?！拔要?dú)立研究開始于2014年，直到2020年才發(fā)表文章。其實(shí)我的研究已經(jīng)有95%的確定性，但我選擇暫不發(fā)表，在科研中，真實(shí)性至關(guān)重要，如果發(fā)表的東西不真實(shí)，不僅影響我的科研聲譽(yù)，也會(huì)誤導(dǎo)領(lǐng)域同行。因此，我必須以更高的標(biāo)準(zhǔn)來驗(yàn)證這一顛覆性的成果，直到數(shù)據(jù)將我100%地說服，當(dāng)然我也做好了面對結(jié)果只是一個(gè)假象的準(zhǔn)備，我認(rèn)為這需要愿賭服輸?shù)挠職?。”李鑫說。

對于教育學(xué)生，李鑫雖也曾遭遇了比較大的挑戰(zhàn)，好在他調(diào)整好自己，找到了方向。他說：“教育是一種互動(dòng)，教授可能看似擁有權(quán)利，但其實(shí)許多主動(dòng)權(quán)掌握在學(xué)生自己手里，我們能做的也是有限的，當(dāng)意識到這一點(diǎn)，我就將精力放在自己能夠把握的地方。這樣一來，不僅讓我在羅切斯特大學(xué)后半段的工作開展更輕松，也讓我在回國后可以更好適應(yīng)?；貒?，我瞄準(zhǔn)自己的科研事業(yè)發(fā)展大目標(biāo)，緊緊抓住自己能掌握的事情，努力推動(dòng)自己能推動(dòng)的事情，盡己所能不斷營造良好的學(xué)術(shù)生態(tài)?！?/p>

▲2023年4月，浙江大學(xué)RNA醫(yī)學(xué)中心團(tuán)隊(duì)部分成員歡迎李鑫入職合影

對自我的解放，讓李鑫的心態(tài)變得松弛，更讓他能夠從容地面對諸多的挑戰(zhàn)和不確定性。

回國服務(wù)——引領(lǐng)RNA藥物迭代發(fā)展

2023年3月正式回國入職，飛機(jī)一落地李鑫就進(jìn)入忙碌但有序的工作狀態(tài)中。積極參會(huì)，了解國內(nèi)研究動(dòng)態(tài)；招攬人才，壯大團(tuán)隊(duì)……海外歷練19年，回國前，李鑫已對將要開展的工作有了規(guī)劃，回國后，他正將心中勾畫的藍(lán)圖一步步落地。

回國是李鑫的必然選擇。外婆年邁、父母健康是促成他回國的因素，身份的認(rèn)同更讓他有了“在百年未有之大變局之際”的使命感，以自己所學(xué)在國內(nèi)做些事情，他的心里就覺得很踏實(shí)?！捌鋵?shí)我也在中國看到了機(jī)會(huì)，我原來一直對藥物研發(fā)不是特別感興趣，因?yàn)閺难邪l(fā)到應(yīng)用周期太長，而且成功率很低，創(chuàng)新性沒有很高，不太有意思。但當(dāng)mRNA藥物出來后，我看到了它的前景、潛力，從研發(fā)到藥物成型，速度非?？欤@個(gè)點(diǎn)我非?？春?，而且我的研究要解決的問題，也正好是mRNA藥物研發(fā)要解決的問題，所以我雖然在做基礎(chǔ)研究，但我的基礎(chǔ)研究就是應(yīng)用所需要的研究?！崩铞握f。

李鑫介紹，近年來，RNA研究及其臨床轉(zhuǎn)化突飛猛進(jìn)。2006年，RNA干擾（RNAi）機(jī)制研究獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。2018年，在美國和歐洲，阿里拉姆制藥公司基于RNAi治療罕見病的全球首款RNAi藥物Onpattro獲得上市批準(zhǔn)，銷售額于2022年達(dá)到5.58億美金。2020年全球首款mRNA疫苗mrna-1273上市，其銷售額于2022年達(dá)到187億美金。根據(jù)《2021中國mRNA治療行業(yè)研究報(bào)告》，全球2020年mRNA技術(shù)領(lǐng)域的投資金額增幅達(dá)到了780%，新冠疫苗研究推動(dòng)mRNA藥物進(jìn)入快車道。RNA領(lǐng)域及其治療技術(shù)已經(jīng)成為科技強(qiáng)國博弈主戰(zhàn)場。

至此，李鑫完成了將自己的興趣、科研上的困惑，和人類共性的需求結(jié)合起來，走出了一條自己的路。此時(shí)RNA（核酸）也隨著新冠進(jìn)入公眾視野。在我國2020年1月公布新冠的基因組序列后，兩天內(nèi)摩德納就完成了mRNA疫苗的設(shè)計(jì)，當(dāng)年4月輝瑞就開始了mRNA疫苗的臨床試驗(yàn)。我國直到2023年3月才有一款mRNA疫苗獲得了緊急使用，比歐美慢了整整3年，這讓很多人都意識到發(fā)展mRNA研究的重要性和急迫性。在此背景下回國，李鑫擁有廣闊的事業(yè)發(fā)展空間。選擇工作單位時(shí)，李鑫的標(biāo)準(zhǔn)是，哪里對RNA最重視自己就去哪里。浙江大學(xué)RNA醫(yī)學(xué)中心由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院面向世界科技前沿，主動(dòng)布局，高起點(diǎn)、高標(biāo)準(zhǔn)謀劃成立。中心目前落地于浙江大學(xué)國際健康醫(yī)學(xué)研究院。研究院坐落于浙江省義烏市，與浙江大學(xué)“一帶一路”國際醫(yī)學(xué)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院“三院一體”建設(shè)，共同打造高水平、創(chuàng)新型、國際化高等醫(yī)學(xué)教育機(jī)構(gòu)和醫(yī)學(xué)中心。

“RNA研究者聚集，能更好地交流與合作，中國還鮮有這樣的地方，浙江大學(xué)有強(qiáng)烈意愿要建這樣的中心，這很吸引我?！崩铞握f。

愿意到義烏，李鑫放下了對大城市的執(zhí)念，“在中國四線城市，要建一個(gè)世界上最好的RNA研究中心，這個(gè)雄心勃勃的創(chuàng)意既大膽又富有遠(yuǎn)見，令我對提出和努力推動(dòng)這一想法的人們肅然起敬?！阂惑w’建設(shè)會(huì)帶來制度創(chuàng)新，臨床與基礎(chǔ)結(jié)合的創(chuàng)新，甚至科普的創(chuàng)新。尤其科普創(chuàng)新，可能很多人認(rèn)為科學(xué)是為了解決一些問題出現(xiàn)的，其實(shí)這只是科學(xué)的一部分功能?？茖W(xué)創(chuàng)新的出發(fā)點(diǎn)應(yīng)該是好玩，這是最重要的，需要更多人知道。在義烏做這件事，能讓平時(shí)接觸不到科學(xué)家的人有機(jī)會(huì)去了解科研是怎么回事，知道還有科研這個(gè)事業(yè)選項(xiàng)，而且就在自己身邊，我覺得這對于科學(xué)的普及以及機(jī)會(huì)的平等具有深遠(yuǎn)的意義。”到義烏對李鑫還有另一層深意。他一直有去支教的想法，但當(dāng)年清華的張淑萍老師勸慰他，應(yīng)將多年積累和所學(xué)用在更加需要他的地方，所以只好作罷。在義烏開啟他的職業(yè)生涯，某種意義上也是他實(shí)現(xiàn)夙愿的一種方式。

作為RNA醫(yī)學(xué)中心執(zhí)行主任，雖回國沒多久，但憑借在國外RNA領(lǐng)域廣泛的聯(lián)系和較高的知名度，李鑫已組建了一支初具規(guī)模的國際化跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)，其中包括合成脂質(zhì)體LNP關(guān)鍵成分的有機(jī)化學(xué)家、掌握基因編輯動(dòng)物關(guān)鍵技術(shù)的遺傳學(xué)家、RNA生物化學(xué)家、生物信息分析學(xué)家、熟悉顯微操作的胚胎學(xué)家及具有婦產(chǎn)科和泌尿科臨床經(jīng)驗(yàn)的生殖學(xué)家?！斑x人時(shí)，我很注意團(tuán)隊(duì)的國際化水平，除了具有美國、加拿大、英國、澳大利亞、日本等國知名高校的海外背景外，現(xiàn)在團(tuán)隊(duì)有印度人、韓國人、尼日利亞人等，每天面對不同的語言、文化、生活習(xí)慣，這本身就是讓大家保持開放的心態(tài)，潛移默化地營造一個(gè)鼓勵(lì)創(chuàng)新的學(xué)術(shù)環(huán)境。我們作學(xué)術(shù)報(bào)告用英文，有人雖然說得磕磕巴巴不標(biāo)準(zhǔn)，但大家都在努力?！崩铞魏軕c幸組會(huì)用英文交流已成為實(shí)驗(yàn)室的共識。

入選了浙江省“鯤鵬行動(dòng)”人才計(jì)劃，有浙江大學(xué)的配套資金支持及“三院一體”的建設(shè)助力，使李鑫擁有更廣闊的視角去思考問題。李鑫認(rèn)為一定要選好方向，將手中的資源用到刀刃上。而卡塔琳·考里科和德魯·韋斯曼在mRNA研究上的突破性發(fā)現(xiàn)獲2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，更讓mRNA研究的關(guān)注度達(dá)到前所未有的程度。

RNA設(shè)計(jì)對于新藥開發(fā)和改進(jìn)至關(guān)重要。目前，RNA藥物設(shè)計(jì)面臨的一個(gè)關(guān)鍵問題是RNA分子在細(xì)胞內(nèi)部的穩(wěn)定性差，這限制了RNA藥物的開發(fā)和應(yīng)用。要解決這一技術(shù)難題，需要對胞質(zhì)內(nèi)RNA命運(yùn)，包括小RNA生成和功能、mRNA翻譯、RNA穩(wěn)定性的調(diào)控等未知機(jī)制的探索，以及對在不同細(xì)胞類型、不同發(fā)育階段、在疾病的發(fā)生和發(fā)展中、在不同環(huán)境影響下、在多樣化遺傳背景的人群中，體外合成RNA進(jìn)入胞質(zhì)后的RNA命運(yùn)的不同及變化規(guī)律的掌握。除了RNA設(shè)計(jì)這一國際難題外，我國RNA藥物的發(fā)展還面臨其他挑戰(zhàn)：RNA藥物的專利限制難以突破；RNA藥物產(chǎn)品線還處在跟風(fēng)階段；缺少聚集大量RNA科學(xué)家的研究中心。因此，揭示RNA設(shè)計(jì)的底層邏輯，建立RNA技術(shù)支持平臺(tái)，打造RNA醫(yī)學(xué)中心，對于我國實(shí)現(xiàn)RNA藥物根本創(chuàng)新，拓寬RNA藥物研發(fā)產(chǎn)品線，帶動(dòng)地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展具有重要意義。

依托浙江大學(xué)做好基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究，李鑫團(tuán)隊(duì)以學(xué)和研為主、用和產(chǎn)為輔，致力于產(chǎn)學(xué)研一體化的深入研究和實(shí)踐，圍繞RNA設(shè)計(jì)，優(yōu)化關(guān)鍵RNA調(diào)控元件以實(shí)現(xiàn)RNA藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性，瞄準(zhǔn)RNA醫(yī)學(xué)領(lǐng)域“卡脖子”關(guān)鍵核心技術(shù)，深化RNA作為工程工具和治療藥物應(yīng)用于農(nóng)業(yè)和醫(yī)學(xué)。同時(shí)團(tuán)隊(duì)將通過建立自主性RNA合成平臺(tái)支撐周邊RNA基礎(chǔ)，轉(zhuǎn)化臨床研究，為RNA藥物和疫苗開發(fā)研究提供重要平臺(tái)，開拓RNA藥物應(yīng)用場景；通過打造國際水平RNA醫(yī)學(xué)中心，改善我國在整體RNA研究的薄弱環(huán)節(jié)，形成在RNA藥物領(lǐng)域具有廣泛輻射帶動(dòng)作用的區(qū)域創(chuàng)新高地，為構(gòu)建RNA全產(chǎn)業(yè)體系、實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量發(fā)展、加快建設(shè)創(chuàng)新型國家與世界科技強(qiáng)國提供強(qiáng)有力支撐。

“發(fā)現(xiàn)核糖體與piRNA前體關(guān)系后，我們相當(dāng)于打開了一個(gè)新領(lǐng)域?；貒?，一方面是繼續(xù)在基礎(chǔ)研究上往前走，另一方面需要了解臨床及國家的重大需求。任何疾病只要把機(jī)制搞清楚，都可以用RNA治療。我們希望建立一個(gè)RNA藥物制備平臺(tái)，為高校、科研院所、醫(yī)院或企業(yè)提供RNA藥物研發(fā)前端的RNA設(shè)計(jì)合成等技術(shù)支持，充分調(diào)動(dòng)相關(guān)單位參與RNA藥物研發(fā)的能力，帶動(dòng)浙江、長三角乃至全國RNA藥物研發(fā)領(lǐng)域的發(fā)展。除此，我們也希望能夠開發(fā)一些新模型、新技術(shù)。其實(shí)我在美國已經(jīng)做了一些新模型，把家禽做成疾病模型，實(shí)現(xiàn)醫(yī)學(xué)和農(nóng)學(xué)的交叉，我們應(yīng)該是走在了前面，家禽本身的經(jīng)濟(jì)效益非常大，關(guān)乎國計(jì)民生，所以在美國，我是羅切斯特醫(yī)學(xué)院首次獲得農(nóng)業(yè)部支持的PI。另外我們還用貓來做模型，貓與人的生活環(huán)境相似，而且貓與老鼠相比與人的親緣關(guān)系更近，人的一些致病基因，在老鼠上沒有，但在貓上有。我們實(shí)驗(yàn)室招來了許多不同領(lǐng)域的人，同時(shí)又是一個(gè)國際化的團(tuán)隊(duì)，加之與臨床醫(yī)生和mRNA企業(yè)團(tuán)隊(duì)的頻繁交流和密切合作，我想我們會(huì)很快有一些新的進(jìn)展?！崩铞握f。

李鑫坦言，每次回國，他都有不同感受。這次回國，他更加深刻地感知到中國不能單純地照搬西方國家的發(fā)展道路，必須勇于開拓人類文明新形態(tài)。他對國家倡導(dǎo)的“一帶一路”發(fā)展計(jì)劃充滿信心，認(rèn)為這不僅能夠吸引優(yōu)秀人才來華，還能夠?qū)⒅袊挠绊懥臀幕瘋鞑サ绞澜绺鞯?。在科研領(lǐng)域，同樣的道理適用：要虛心學(xué)習(xí)、積極交流，但絕不能完全依賴他人；要積極地主動(dòng)尋找合作伙伴，但最終必須實(shí)現(xiàn)自己的獨(dú)立自主。

▲李鑫在實(shí)驗(yàn)室指導(dǎo)團(tuán)隊(duì)成員

落實(shí)到行動(dòng)中，李鑫已帶領(lǐng)RNA醫(yī)學(xué)中心與羅切斯特大學(xué)RNA生物中心、麻州大學(xué)RNA治療所一同躋身為RNA協(xié)會(huì)注冊在案的世界26個(gè)RNA中心之一。他還促成并主持了浙江大學(xué)RNA醫(yī)學(xué)中心和羅切斯特大學(xué)RNA生物中心合作召開首屆RNA生物學(xué)青年學(xué)者論壇，同時(shí)推動(dòng)在“一帶一路”沿線國家的招聘，以及RNA領(lǐng)域的科研合作。未來5年，李鑫的目標(biāo)是引進(jìn)15至20名RNA各個(gè)細(xì)分領(lǐng)域的獨(dú)立研究員，培養(yǎng)一批精通本領(lǐng)域科研方法、掌握關(guān)鍵技術(shù)、具有創(chuàng)造性思維的青年科學(xué)家，形成RNA研究的規(guī)模效應(yīng)和協(xié)同效應(yīng)，更好地為RNA技術(shù)平臺(tái)提供專業(yè)支持，推動(dòng)浙江建設(shè)成為RNA研究、教育、藥物轉(zhuǎn)化、臨床應(yīng)用和國際交流的世界中心，引領(lǐng)RNA藥物的迭代發(fā)展。

舉重若輕——做科研需要松弛感

李鑫時(shí)常懷念在康奈爾大學(xué)的求學(xué)時(shí)光，好幾次在夢中回到蔡碧坤院士的實(shí)驗(yàn)室，或許那個(gè)地方有家的感覺，亦或許在那里做研究他找到了一種幸福的歸宿。好的導(dǎo)師對人的影響會(huì)超越學(xué)科的界限，影響學(xué)生的精神內(nèi)核。李鑫在康奈爾大學(xué)的導(dǎo)師蔡碧坤院士就是這樣一位長者，盡管李鑫在很長時(shí)間內(nèi)并未意識到她對自己的影響。

“我一度對我的導(dǎo)師有‘過于輕松’的誤解，其實(shí)那是她對工作、生活保持松弛感的狀態(tài)。離開實(shí)驗(yàn)室后我才發(fā)現(xiàn)，她對我性格的塑造及為人處世方式的影響是潛移默化的。她開朗大氣，胸懷寬廣?，F(xiàn)在回想，我加入她的實(shí)驗(yàn)室時(shí)，她其實(shí)處于事業(yè)的低谷期，但她始終精神昂揚(yáng)，對科研保持熱情。她自從發(fā)現(xiàn)了DNA解旋酶（MCM）后一直致力于將MCM如何參與DNA復(fù)制的機(jī)制搞清楚，最后終于如愿以償。我畢業(yè)后，她去了香港科技大學(xué)任教，與北大的高寧教授合作將解旋酶的結(jié)構(gòu)解了出來，發(fā)表了一系列高水平的文章，并于2023年當(dāng)選美國科學(xué)院院士，我去看望她時(shí)發(fā)現(xiàn)她還是很‘放松’的狀態(tài)，寵辱不驚，依舊悠然自在，優(yōu)雅地平衡了家庭和事業(yè)?！崩铞握f。

導(dǎo)師的舉重若輕，讓李鑫認(rèn)識到人沒必要時(shí)刻把自己逼得特別狠，可以放松一點(diǎn)。這種松弛感，被李鑫帶到了他的教學(xué)中，他希望自己的課堂對學(xué)生有足夠的吸引力。網(wǎng)上資源豐富，他認(rèn)為不需要特別注重一個(gè)課程的完整性，只要學(xué)生感興趣，就有很多途徑把它學(xué)完，所以老師的任務(wù)是激發(fā)學(xué)生的興趣，讓課程內(nèi)容與學(xué)生的科研和生活建立聯(lián)系。“我鼓勵(lì)學(xué)生隨時(shí)問問題，這可能會(huì)影響我的講課進(jìn)度，但沒關(guān)系，我講到哪兒考試就考到哪兒?！崩铞涡χf。

本科生經(jīng)常找到李鑫想做科研，自己本科就參與研究并從中獲益頗豐的他，自然不忍拒絕。即使實(shí)驗(yàn)室的高運(yùn)行成本、步驟復(fù)雜、低重復(fù)度的研究并不適合本科生，但他還是盡力為本科生創(chuàng)造機(jī)會(huì)?？吹接胁簧賹W(xué)生養(yǎng)蜥蜴做寵物，他便為本科生新開了一門蜥蜴研究課程，用蜥蜴做模型，讓他們自由選擇課題。有人想研究蜥蜴尾巴的再生，有人想研究蜥蜴的骨質(zhì)疏松病，李鑫覺得這些課題都很有意思?！八麄冏约号虐?，每天輪流喂養(yǎng)蜥蜴。每次討論課題，我們定了1個(gè)小時(shí)，基本上他們都要主動(dòng)拖堂到2個(gè)小時(shí)以上，我有事先離開，他們還要繼續(xù)討論很久。”

潛移默化獲得的松弛感，也讓李鑫遇到挫折時(shí)，并不會(huì)沉浸其中?！斑^去了，就覺得都不是事了，心量要大一些，人要自信一些。”心情不好時(shí)去旅游，心情好時(shí)就工作。干好工作要有好身體，有幸接觸傳統(tǒng)武學(xué)，每天練習(xí)“易筋經(jīng)”對李鑫幫助很大，有好的精氣神不懼任何挑戰(zhàn)。“我并不是練架勢，雖然動(dòng)作挺笨拙，但它對人的身體非常有好處，我有信心為祖國健康工作50年?！崩铞涡χf。

李鑫建實(shí)驗(yàn)室時(shí)，一位長者給過他這樣的建議，“不要指望學(xué)生能做你做不到的事情”。李鑫記住了這句話，一直站在科研的第一線，親力親為做實(shí)驗(yàn)，做生信分析，出外采樣，外訪學(xué)習(xí)新的技術(shù)。他清楚，有獨(dú)立開展研究活動(dòng)的能力，才有最直接的判斷力選擇研究的方向、方法和內(nèi)容。這種科研自主是科研創(chuàng)新的基礎(chǔ)與前提，有足夠的第一手的體驗(yàn)，才能有效地帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)獲得創(chuàng)新性的研究成果。

在事業(yè)發(fā)展的各個(gè)階段，李鑫都在想怎樣讓自己的研究有前瞻性，他不愿意盲目跟風(fēng)，希望自己做的每一項(xiàng)研究都有獨(dú)特的、開創(chuàng)性的故事和戰(zhàn)略性、系統(tǒng)性的布局在里面。把RNA藥物運(yùn)用到更廣的領(lǐng)域，讓中西醫(yī)的理論體系能夠互相借鑒，他的短期目標(biāo)和長期目標(biāo)實(shí)現(xiàn)起來都極具挑戰(zhàn)，但他愿意為之努力。

李鑫喜歡電影《功夫熊貓》講述的關(guān)于夢想和自我超越的故事。

一只胖嘟嘟的熊貓叫“阿寶”，他對功夫有著極大的熱愛，夢想著成為一名真正的功夫大師。盡管阿寶的家人和朋友都不相信他能成為功夫大師，但他依然堅(jiān)持著自己的夢想。通過嚴(yán)格的訓(xùn)練和堅(jiān)持不懈的努力，阿寶逐漸展示出自己的潛力，并最終戰(zhàn)勝了邪惡的雪豹“泰龍”。

“故事告訴我們，只要相信自己并勇敢追求夢想，悟到了功夫的真諦，即使起步晚，表面平凡，被他人質(zhì)疑，也能夠超越自我，實(shí)現(xiàn)自己的目標(biāo)。所以每個(gè)人在任何階段都能在自己所熱愛的事業(yè)上有所作為，為人類作出貢獻(xiàn)?！崩铞握f。