治愈7名艾滋病患者，功能性治愈到底是什么？

圖蟲創(chuàng)意

艾滋病全稱為獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS），由人類免疫缺陷病毒（HIV）感染所引起。HIV主要損害人體的免疫系統(tǒng)，破壞體內(nèi)T淋巴細(xì)胞，造成人體免疫功能嚴(yán)重低下，從而引發(fā)各種感染和腫瘤，威脅生命安全。

艾滋病傳播迅速，病死率高，至今仍然是世界上最重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一。聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署2023年數(shù)據(jù)顯示，全球共有3900萬HIV感染者，其中2980萬人在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。中國疾控中心數(shù)據(jù)顯示，截至2022年底，我國報告存活HIV感染者122.3萬例，累計報告死亡病例41.8萬例。這些數(shù)字背后，是無數(shù)個在疾病陰影的籠罩下惶惶度日的家庭。

今年7月22日，第25屆世界艾滋病大會在德國慕尼黑召開，本次大會的最大亮點之一是全球第七例接受異體造血干細(xì)胞移植（HSCT）后的艾滋病治愈病例，被稱為“下一位柏林病人”。這是一個振奮人心的好消息，但是否能說明艾滋病已經(jīng)被攻克了呢？

要回答這個問題，我們得先來了解一下艾滋病的發(fā)病機制。HIV主要侵犯人體的CD4+輔助性T淋巴細(xì)胞，其入侵過程首先是與靶細(xì)胞表面的CD4受體結(jié)合，隨后再與CCR5或CXCR4復(fù)合受體結(jié)合。這一過程能改變HIV膜蛋白的構(gòu)型，使病毒與細(xì)胞融合并進(jìn)入細(xì)胞。HIV屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒科慢病毒屬，是有包膜的RNA病毒，在進(jìn)入人體細(xì)胞后，病毒RNA在逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下合成RNA基因組的前病毒DNA拷貝，前病毒遷入宿主細(xì)胞核，并整合入核周邊的宿主細(xì)胞基因。此后有兩種歸宿，一是不斷復(fù)制、裝配形成新的HIV顆粒，宿主細(xì)胞裂解死亡，釋放出的病毒顆粒繼續(xù)感染其他細(xì)胞；二是病毒DNA隨宿主細(xì)胞的分裂傳至子代細(xì)胞，進(jìn)入潛伏期，一旦受到刺激被激活，便可大量復(fù)制，使細(xì)胞裂解死亡。

傳統(tǒng)的艾滋病治療是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART），藥物靶點是逆轉(zhuǎn)錄酶，只能抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄復(fù)制，不能清除藏匿在細(xì)胞內(nèi)部的前病毒DNA。ART治療就像一把剪刀，修剪著大量繁殖的病毒“雜草”，阻止其往外蔓延。但它治標(biāo)不治本，這些“雜草”的根——病毒儲庫，總能在隱蔽的角落潛伏下來。一旦停止修剪，“雜草”就會迅速生長，重新占據(jù)領(lǐng)地。因此，ART治療需要長期不間斷的用藥，離真正的“治愈”還有很遠(yuǎn)。

艾滋病的治愈可以分為兩種，一種是“根除性治愈”，即徹底清除病毒；另一種是“功能性治愈”，指在無需ART治療的情況下，患者體內(nèi)病毒載量低至無法檢測，且沒有艾滋病相關(guān)癥狀或HIV傳播風(fēng)險。以現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)水平，基本無法達(dá)到根除性治愈，但功能性治愈已經(jīng)能看見曙光。

前面提到的“下一位柏林病人”即為功能性治愈，他在異體造血干細(xì)胞移植術(shù)后的隨訪時間長達(dá)10年，ART治療也已停止了6年。此前的6例治愈患者中，5例患者接受的造血干細(xì)胞均含有CCR5基因純合突變。研究發(fā)現(xiàn)，攜帶CCR5基因突變的人群先天具有抵抗HIV的能力，因為其T細(xì)胞不能合成正常的CCR5受體，因此HIV無法吸附和入侵。接受造血干細(xì)胞移植的患者，其免疫系統(tǒng)被重塑，原有的T細(xì)胞被攜帶CCR5基因缺陷的T細(xì)胞取代，因而達(dá)到了治愈。

但這種療法有很大的局限性，會帶來重癥感染、排異反應(yīng)等風(fēng)險，目前僅用于惡性腫瘤，這名“下一位柏林病人”即為艾滋病合并急性白血病患者。此外，骨髓配型相合的供體本就難找，攜帶CCR5基因突變的更是寥寥無幾，供體的稀缺性是限制干細(xì)胞移植在艾滋病患者中大范圍應(yīng)用的重要因素。值得注意的是，與此前的治愈病例不同，“下一位柏林病人”的供體攜帶的并非CCR5基因純合突變，而是雜合突變（即擁有一個正?；蚺c一個缺陷基因）?！跋乱晃话亓植∪恕钡某晒χ斡?，擴大了艾滋病患者移植受體的選擇范圍。

此外，經(jīng)過基因修飾的“治療性T細(xì)胞疫苗”，即CAR-T療法，在治愈艾滋病方面也大有潛力。今年5月，復(fù)旦大學(xué)上海公共衛(wèi)生臨床中心的徐建青教授團(tuán)隊研究出一種名為“M10 CAR-T”的細(xì)胞療法，并在頂級期刊《Cell Discovery》上發(fā)表。M10細(xì)胞具有三重生物功能，能夠通過細(xì)胞毒性作用殺滅被HIV感染的宿主細(xì)胞，其攜帶的廣泛中和抗體還能中和細(xì)胞外的游離病毒，同時M10細(xì)胞能利用歸巢效應(yīng)進(jìn)入病毒儲庫，攻擊隱藏的病毒。在已發(fā)表的I期臨床試驗中，有18名艾滋病患者接受了這種新療法，體內(nèi)病毒載量平均降低了67.1%，。

CAR-T療法有較大的潛力，但也面臨著許多挑戰(zhàn)。短時間內(nèi)CAR-T細(xì)胞的大量擴增可能導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放綜合征，患者會出現(xiàn)發(fā)熱、低血壓甚至器官衰竭。此外，CAR-T細(xì)胞需要為每個患者量身定制，因此價格高昂，在我國定價超過百萬元，許多患者無力承受。CAR-T治療艾滋病目前仍處于臨床試驗階段，其長期的安全性和有效性仍有待觀察。

人類尚未攻克艾滋病，但我們相信有朝一日，這一目標(biāo)終會實現(xiàn)。我們期盼著那天的到來。

本文為科普中國·創(chuàng)作培育計劃扶持作品

作者：李靜慧

審核：石鋒 岳陽市岳陽樓疾病預(yù)防控制中心 副主任醫(yī)師

出品：中國科協(xié)科普部

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