JACS：協(xié)同膦-光氧化還原催化實(shí)現(xiàn)烯烴的分子間氫胺化反應(yīng)

導(dǎo)讀

近日，美國加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校Abigail G. Doyle和美國普林斯頓大學(xué)Robert R. Knowles課題組合作報道了一種膦和光氧化還原雙重催化策略，實(shí)現(xiàn)了N-H唑類化合物與非活化烯烴的氫胺化反應(yīng)。其中，氫胺化反應(yīng)具有高度的anti-Markovnikov區(qū)域選擇性和N-位點(diǎn)選擇性。溫和的反應(yīng)條件和高度的官能團(tuán)兼容性，可快速構(gòu)建分子復(fù)雜性，并可用于生物活性分子的后期官能團(tuán)化。N?H鍵活化是通過N?H唑與膦基自由基陽離子的極性加成，隨后膦基（phosphoranyl）自由基中間體P-N鍵的α-斷裂反應(yīng)進(jìn)行的。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.4c05881

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

氮雜環(huán)骨架廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物和農(nóng)業(yè)化學(xué)品等中。雖然唑類化合物的N-芳基化策略已經(jīng)得到了廣泛的發(fā)展，但對于N-烷基化反應(yīng)目前卻較少有相關(guān)的研究報道。其中，構(gòu)建N?C(sp3)鍵的成熟方法主要依賴于N-中心親核試劑與親電試劑的親核加成反應(yīng)，如烷基（擬）鹵化物或羰基化合物。然而，N-H唑化合物的低親核性通常需要苛刻的反應(yīng)條件，這些條件與引入二級或三級脂肪族取代基不相容，不適用于復(fù)雜的環(huán)境。最近，光和電化學(xué)方法已成為唑類化合物N-烷基化的一種強(qiáng)有力的替代方法。這些策略通常依賴于從豐富的前體（如烷基鹵化物、烷基羧酸、烷烴或氧化還原活性酯）形成C-中心自由基或碳陽離子中間體（Figure 1A）。烯烴的分子間氫胺化是一種極具吸引力的N?H唑類化合物進(jìn)行烷基化策略。然而，由于大多數(shù)N-H底物和烯烴都具有是親核性，因此需要催化劑來介導(dǎo)它們的反應(yīng)。雖然過渡金屬催化分子間氫胺化已取得了許多進(jìn)展，但僅有一例關(guān)于N-H唑類、N-H吲哚與非活化烯烴的反應(yīng)，并且僅限于具有Markovnikov選擇性的末端烯烴（J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 3200.）。同樣，通過與烯烴自由基陽離子的親核加成反應(yīng)，在光催化雜環(huán)氫胺化方面取得了重要進(jìn)展，但尚未實(shí)現(xiàn)利用非活化烯烴構(gòu)建N-烷基唑產(chǎn)物的報道（Figure 1B）。作為一種互補(bǔ)的方法涉及形成親電N-中心自由基（NCRs），因?yàn)樗鼈兣c非活化烯烴的反應(yīng)是極性匹配的。2021年，Doyle課題組（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 18331.）開發(fā)了一種膦-光氧化還原催化策略，可活化一級磺酰胺的N-H鍵，并通過膦基自由基中間體P-N鍵的α-斷裂生成NCRs。受此啟發(fā)，作者設(shè)想這一策略是否可以擴(kuò)展到N-H唑類化合物，并選擇評估具有廣泛N-H BDFEs的底物（Figure 1C）。近日，Abigail G. Doyle和Robert R. Knowles課題組合作報道了一種在可見光照射下，利用雙重膦和光氧化還原催化策略，實(shí)現(xiàn)了非活化的烯烴的分子間anti-Markovnikov氫胺化反應(yīng)，同時也實(shí)現(xiàn)了各種唑類化合物的N-烷基化（Figure 1D）。化學(xué)加——科學(xué)家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以苯并咪唑1與亞甲基環(huán)戊烷作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以PC 1（[Ir(dF(Me)ppy)2dtbbpy]PF6）（2 mol %）作為光催化劑，PCy3（10 mol %）作為催化劑，三異丙基苯硫酚（TRIP-SH）（10 mol %）作為催化劑，427 nm lamp（34 W）作為光源，在PhCF3溶劑中反應(yīng)16 h，可以82%的收率得到產(chǎn)物2。

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在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對唑類化合物的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 1）。首先，一系列苯并咪唑衍生物，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的N-烷基化產(chǎn)物2-7，收率為42-99%。其中，對于非對稱苯并咪唑底物，具有較低的N-位選擇性。其次，嘌呤衍生物具有高度的N7-烷基化選擇性，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物8-11，收率為66-80%。非取代的1,2,4-三唑和3-苯基三唑，可以高收率得到相應(yīng)的N1-烷基化產(chǎn)物12和13。此外，含有苯基、氨基甲酸酯和烷氧羰基取代的吡唑，也具有良好的耐受性，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物14-17，收率為87-98%。非取代吲唑和3-取代吲唑，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的N1-烷基化產(chǎn)物18-20，收率為50-87%。含有醛基取代的吲唑底物，僅獲得20%收率的產(chǎn)物21。氮雜吲哚（azaindoles），也可獲得相應(yīng)的N-烷基化產(chǎn)物22（收率為46%）和23（收率為23%）。苯并三氮唑衍生物，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物24-27，收率為60-92%，具有適度N1-和N3-選擇性。值得注意的是，該策略還可用于伊布替尼衍生物的后期衍生化，可以95%的收率得到N1-烷基化產(chǎn)物28。

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緊接著，作者對烯烴的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 2）。首先，環(huán)狀1,1-二取代烯烴、環(huán)己烯、環(huán)辛烯、(非)環(huán)狀三取代烯烴和四甲基乙烯，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的N-烷基化產(chǎn)物29-35，收率為45-96%。其中，產(chǎn)物34是一種可分離的區(qū)域異構(gòu)體，以9:1的比例提供anti-Markovnikov和Markovnikov產(chǎn)物。其次，烯烴中含有氨基甲酸酯、內(nèi)酰胺、無環(huán)醚、環(huán)醚、烷氧羰基和非保護(hù)的一級醇，均與體系兼容，獲得相應(yīng)的N-烷基化產(chǎn)物36-41，收率為62-99%。此外，(±)-芳樟醇與諾卡酮衍生物，也可進(jìn)行后期衍生化，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物42（收率為71%）和43（收率為81%）。

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隨后，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Figure 2A）。首先，銥光催化劑在藍(lán)光照射下，激發(fā)的光催化劑和膦A之間經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移（SET）后，生成還原的光催化劑以及膦自由基陽離子B。其次，陽離子B與唑類化合物D經(jīng)親核加成，生成膦基自由基中間體C。中間體C的P-N鍵的α-斷裂，可使膦催化劑A再生，并釋放出一個N-中心的自由基E。隨后，烯烴與自由基E反應(yīng)，可實(shí)現(xiàn)C-N鍵形成，生成C-中心的自由基F，其可在硫醇催化劑作用下進(jìn)行HAT，從而生成目標(biāo)產(chǎn)物G。同時，硫基自由基I與還原的光催化劑組合，通過質(zhì)子轉(zhuǎn)移（PT），使HAT催化劑再生并完成催化循環(huán)。此外，通過Stern?Volmer實(shí)驗(yàn)結(jié)果，進(jìn)一步支持了上述機(jī)理的合理性（Figure 2B）。

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此外，作者還通過相關(guān)的理論計算，并按N-H BDFE對唑類化合物的反應(yīng)性進(jìn)行了分類（Figure 3A）。同時，作者列出了非反應(yīng)性唑類化合物的例子（Figure 3B）。

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最后，作者對唑類藥物的區(qū)域選擇性起源提出了質(zhì)疑。作者認(rèn)為，高濃度的自旋密度與反應(yīng)性的有利位點(diǎn)有關(guān)。事實(shí)上，NCR自旋密度計算與這一假設(shè)一致，其中N-烷基化的主要異構(gòu)體對應(yīng)于NCR中自旋密度最高的N-原子。然而，自旋密度的差異并不能反映觀察到的實(shí)驗(yàn)選擇性的大?。‵igure 4）。

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總結(jié)

Abigail G. Doyle和Robert R. Knowles課題組合作報道了一種雙重膦和光氧化還原催化策略，實(shí)現(xiàn)了非活化烯烴與多種唑類化合物的分子間氫胺化反應(yīng)，合成了一系列N-烷基化唑衍生物，具有優(yōu)異的化學(xué)和區(qū)域選擇性。機(jī)理研究支持了唑自由基的生成是通過膦基自由基中間體P-N鍵的α-斷裂進(jìn)行的。確定了與N-H BDFEs密切相關(guān)的反應(yīng)性閾值。此外，區(qū)域選擇性與NCR自旋密度相對應(yīng)。本研究拓展了膦基自由基α-斷裂活化模式的合成實(shí)用性。
文獻(xiàn)詳情：

Cooperative Phosphine-Photoredox Catalysis Enables N?H Activation of Azoles for Intermolecular Olefin Hydroamination.
Kassandra Sedillo, Flora Fan, Robert R. Knowles,* Abigail G. Doyle*.
J. Am. Chem. Soc. 2024
https://doi.org/10.1021/jacs.4c05881