Buchwald課題組JACS：銅催化芳基溴的胺化反應以及氨基醇的化學選擇性N-/O-芳基化反應

導讀

近日，美國麻省理工學院Stephen L. Buchwald課題組報道了一種銅催化的堿敏感芳基溴化物（包括具有酸性官能團和五元雜芳烴的底物）的胺化反應，進一步擴展了銅催化C?N偶聯(lián)反應的范圍。L8（一種陰離子N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺配體）與溫和堿NaOTMS的組合，可生成穩(wěn)定且反應性的催化劑，該催化劑可防止從配位到雜環(huán)或帶電中間體的失活。其次，利用Cu·L8催化的C?O和C?N偶聯(lián)反應中親核試劑去質(zhì)子化的差異，Buchwald課題組還開發(fā)了一種氨基醇底物的化學選擇性N-和O-芳基化反應。當氨基醇具有一級醇和位阻大的胺或苯胺基團時，使用NaOt-Bu作為堿，僅進行C?O偶聯(lián)反應。利用NaOTMS作為堿，無論氨基醇的結(jié)構(gòu)如何，都能夠完全和排他性地促進C?N偶聯(lián)反應，克服這些反應基于空間位阻的選擇性。這些結(jié)果顯著改善了使用N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺配體進行銅催化C?N偶聯(lián)反應的范圍，并引入了一種新的化學選擇性方法來芳基化氨基醇。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

N-芳基胺骨架廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物、農(nóng)業(yè)化學品和有機材料等中。近年來，銅催化C?N鍵形成方法已成為公認的鈀催化方法的替代策略，具有成本低和毒性低等特性。同時，開發(fā)新型的配體以促進以銅催化劑的發(fā)展，一直是此類策略的核心。2023年，Buchwald課題組（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 6966.）開發(fā)了一種新型的基于N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺骨架的新型陰離子銅配體。在密度泛函理論（DFT）計算的指導下，這些配體被設(shè)計為顯著增加銅上的電子密度，同時通過Cu-π相互作用穩(wěn)定活性陰離子催化劑（Figure 1A）。其中，Cu·L4的組合，在降低芳烴氧化加成方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用，使其能夠在室溫下快速形成C?N鍵。雖然L4衍生的催化劑促進了許多芳基溴化物與脂肪族胺的偶聯(lián)，但它需要使用強烷氧基堿（NaOMe或NaOt-Bu），從而導致官能團兼容性差，尤其是與堿敏感基團（如可烯醇化酮、二級酰胺和羧酸）。同時，該方法不能實現(xiàn)五元雜芳基鹵化物（即噻唑、吡唑、三唑等）的偶聯(lián)，因為它們在強堿存在下易于分解。2023年，Buchwald課題組（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 3323.）報道了一種使用NaOTMS作為溫和堿，實現(xiàn)了鈀催化堿敏感雜芳烴鹵化物的胺化反應（Figure 1B）。然而，當使用銅催化體系時，涉及帶有堿敏感官能團的芳烴或鹵代雜芳烴未能有效的參與反應。為了解決上述的兼容性問題，近日，美國麻省理工學院Stephen L. Buchwald課題組報道了一種銅催化的堿敏感芳基溴化物（包括具有酸性官能團和五元雜芳烴的底物）的胺化反應。同時，Buchwald課題組還開發(fā)了一種氨基醇底物的化學選擇性N-和O-芳基化反應（Figure 1C）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以4-溴苯甲醚1a與嗎啉2a作為模型底物，進行了相關(guān)偶聯(lián)反應條件的篩選（Figure 2A）。當以CuI（5 mol %）作為催化劑，L8（10 mol %）作為配體，NaOTMS（1.25 equiv）作為堿，在DMSO溶劑中24 oC反應16 h，可以99%的收率得到N-芳基胺產(chǎn)物3a。同時，在1a與2a的標準反應體系中加入不同的五元雜芳烴添加劑的實驗結(jié)果表明，衍生自L8的催化劑阻止了由配位誘導配體置換引起的失活，并且五元雜芳基溴化物可能在50 oC進行反應（Figure 2B）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Scheme 1）。首先，含有酰胺（1a和1e）、可烯醇化酮（1b和1d）、叔丁基酯（1g）和羧酸（1h）取代的芳烴，均可與一級或二級胺偶聯(lián)，可以良好至優(yōu)異的產(chǎn)率得到相應的產(chǎn)物。堿敏感胺，也以良好至優(yōu)異的產(chǎn)率得到相應的N-芳基胺1c和1f。三種α-三級胺，也是合適的底物，可以中等至良好的產(chǎn)率得到相應的產(chǎn)物1i、1j和1t。其次，一系列五元雜芳基鹵化物和苯稠合雜芳烴，均可順利進行反應，可以良好至優(yōu)異的產(chǎn)率得到相應的產(chǎn)物1k-1t。此外，該策略還可用于一些藥物和天然產(chǎn)物的后期衍生化，可以良好至優(yōu)異的產(chǎn)率得到相應的產(chǎn)物1u-1x。雖然R3Si-基保護基在反應條件下是不穩(wěn)定的，但THP-保護的苯酚可以良好的產(chǎn)率進行胺化（1y）。除了N-雜環(huán)烷基化（1z）外，SEM基團的N-保護也具有良好的產(chǎn)率（1aa）。N-Boc和N-甲苯磺?；诜磻獥l件下是不穩(wěn)定的，導致脫保護和催化劑抑制。由于分解，含醛的芳基溴化物與胺化方案不相容。然而，使用溴化二乙縮醛進行C?N偶聯(lián)，然后用2M HCl原位脫保護，可以兩步優(yōu)異的產(chǎn)率得到含醛的N-芳基胺產(chǎn)物1ab。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

其次，作者進一步對親核試劑的底物范圍進行了擴展（Scheme 2）。研究結(jié)果表明，一系列苯胺衍生物與二苯甲酮亞胺，均可順利進行反應，獲得相應的產(chǎn)物2a-2f，收率為74-93%。

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緊接著，作者對衍生自L8的催化劑的穩(wěn)定性以及反應的實用性進行了研究（Figure 3）。研究結(jié)果表明，衍生自L8的銅催化劑在整個反應過程中是非常穩(wěn)定的，并且可以使用較低的催化劑負載量。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者提出了合理C-N和C-O偶聯(lián)的催化循環(huán)過程（Figure 4A與Figure 4B）。其中，C?N鍵形成的一般機理涉及去質(zhì)子化前胺和銅的配位（Figure 4A），而C?O鍵形成的一般機理不涉及銅輔助的醇去質(zhì)子化（Figure 4B）。基于上述的機理，作者發(fā)現(xiàn)，當使用不同的堿時，可進行化學選擇性N-和O-芳基化反應（Figure 4C）。研究結(jié)果表明，當氨基醇具有一級醇和位阻大的胺或苯胺基團時，使用NaOt-Bu作為堿時，僅進行C?O偶聯(lián)反應，獲得相應的產(chǎn)物4a、4c、4e、4g、4m和4n，收率為77-96%。當使用NaOTMS作為堿時，無論氨基醇的結(jié)構(gòu)如何，僅能進行C?N偶聯(lián)反應，獲得相應的產(chǎn)物4b、4d、4f、4h-4m和4o，收率為70-96%。（Figure 4D）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

Stephen L. Buchwald課題組開發(fā)了一種L8衍生的催化劑，并與溫和堿NaOTMS相結(jié)合，實現(xiàn)了堿敏感芳基溴化物（包括具有可烯醇化酮、羧酸和二級酰胺的芳烴）的C?N偶聯(lián)反應。重要的是，許多堿敏感和配位雜環(huán)化合物也能夠順利進行胺化反應。動力學實驗支持衍生自L8催化劑的穩(wěn)定性，并且偶聯(lián)反應可以用最小的催化劑和配體負載量進行。最后，利用L8·Cu催化劑進行的銅催化C?O和C?N偶聯(lián)反應機理差異，作者還開發(fā)了利用不同的堿，實現(xiàn)了氨基醇底物的化學選擇性N-和O-芳基化反應。