諾獎得主最新Nature：“鐵催化+光氧化還原催化”協(xié)同助力全新的卡賓化學(xué)

導(dǎo)讀

近日，2021年化學(xué)諾獎得主、普林斯頓大學(xué)的David W. C. MacMillan教授課題組在Nature上報道了一種“鐵催化+光氧化還原催化”平臺，該平臺利用鐵卡賓反應(yīng)性，使用現(xiàn)成的化學(xué)原料作為自由基源，并從六類以前未充分利用的離去基團(tuán)中進(jìn)行α-消除，提供了一種全新的卡賓形成方法。利用該方法，可從豐富且穩(wěn)定的羧酸、氨基酸和醇中進(jìn)行環(huán)丙烷化和σ-鍵插入到N-H、S-H和P-H鍵中，從而為卡賓介導(dǎo)的化學(xué)多樣化挑戰(zhàn)提供了通用解決方案。

正文

盡管卡賓和類卡賓在廣泛的鍵形成過程中具有轉(zhuǎn)化潛力，但廣泛獲取它們?nèi)匀浑y以實(shí)現(xiàn)。獲取卡賓中間體的傳統(tǒng)方法依賴于高能、雙功能或偽雙功能前體，如重氮（或前重氮）化合物、多鹵化前體或锍葉立德。最終，這些起始原料的反應(yīng)性和結(jié)構(gòu)特異性限制了實(shí)用性，并且在一些情況下引發(fā)安全問題。為了解決卡賓化學(xué)中長期存在的局限性，MacMillan教授課題組設(shè)想將卡賓生成過程分為兩個連續(xù)的單電子操作，在此，他們報道了一種通用的可見光介導(dǎo)策略，通過對六種不同類型的非傳統(tǒng)離去基團(tuán)進(jìn)行自由基加成和還原誘導(dǎo)的α-消除序列，從豐富的前體中獲取鐵卡賓。

該方法可在溫和條件下進(jìn)行環(huán)丙烷化和X-H 插入反應(yīng)，具有廣泛的官能團(tuán)耐受性。該方法引入了自由基金屬光氧化還原化學(xué)的卡賓等價物，并避免了傳統(tǒng)卡賓形成策略的許多缺點(diǎn)?；瘜W(xué)加——科學(xué)家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。

圖1. 通過自由基中間體實(shí)現(xiàn)卡賓反應(yīng)性

圖片來源：Nature

作者設(shè)想是否有可能通過使用在初始自由基中心帶有離去基團(tuán)的單電子中間體來模擬葉立德型反應(yīng)性。為了生成卡賓等價物，自由基金屬化將產(chǎn)生第一個金屬-碳鍵，從而無需親核反應(yīng)性。由于自由基金屬化的能壘較低，該事件將以擴(kuò)散速率或接近擴(kuò)散速率發(fā)生，從而限制了非循環(huán)自由基偶聯(lián)或加成型過程。金屬中心的單電子還原將觸發(fā)α-消除，踢走離去基團(tuán)并提供所需的金屬卡賓物種。自由基生成的時機(jī)和金屬氧化還原狀態(tài)的操控對于成功至關(guān)重要，因此，光催化被用作協(xié)調(diào)這些事件的一種手段（圖 1a）。實(shí)現(xiàn)這一設(shè)想的反應(yīng)將獲得豐富的自由基生成模式，從而大大擴(kuò)展金屬卡賓的有限范圍，進(jìn)而擴(kuò)展這些有機(jī)金屬配合物所實(shí)現(xiàn)的轉(zhuǎn)化類型。因此，要從自由基前體中獲得所需的卡賓反應(yīng)性，就必須研究設(shè)想的氧化還原誘導(dǎo)α-消除。

為了實(shí)現(xiàn)這種新的卡賓范式，需要解決三個問題：(1)從適當(dāng)?shù)那绑w生成自由基，(2)確定適合自由基結(jié)合的金屬和控制氧化態(tài)變化的氧化還原窗口，(3)確定該金屬在氧化態(tài)變化時與合成方便的離去基團(tuán)進(jìn)行α-消除的能力。為了評估提出的序列的可行性，選擇了α-乙酰氧基羧酸，因?yàn)轸人嵋子谛纬勺杂苫?。選擇鐵卟啉作為金屬骨架來評估自由基結(jié)合和α-消除。選擇環(huán)丙烷化作為模型反應(yīng)來捕獲假定的卡賓中間體的證據(jù)。在評估本文的反應(yīng)序列時，觀察到 2-(丙-1-烯-2-基)萘成功地通過乙酸酯保護(hù)的乳酸（活化為 N-羥基鄰苯二甲酰亞胺[NHPI]酯）進(jìn)行了環(huán)丙烷化，使用1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸二乙酯（Hantzsch 酯）作為犧牲還原劑，在藍(lán)光照射下，用(Fe(TMPP)Cl)和Ir(dFCF3ppy)2dttbpyPF6 進(jìn)行催化。這一初始反應(yīng)提供了關(guān)鍵的概念驗(yàn)證，即通過自由基的方式制備卡賓中間體是一種可行的策略；經(jīng)過優(yōu)化，所需的環(huán)丙烷化產(chǎn)物的產(chǎn)率為95%。對照實(shí)驗(yàn)表明所有反應(yīng)組分都是必要的，在沒有鐵催化劑、光或Hantzsch酯的情況下，不會形成任何產(chǎn)物。在沒有銥光催化劑的情況下，效率降低（36%），這與Hantzsch酯介導(dǎo)的電子供體-受體復(fù)合物用于自由基生成一致。

在確定了該環(huán)丙烷化工藝的可行性，并掌握了初始最佳條件后，作者探索了可用于鐵卡賓形成的離去基團(tuán)的范圍。合成了乳酸衍生物的NHPI酯，該酯具有一系列非傳統(tǒng)α-含氧離去基團(tuán)：α-苯氧基、α-甲氧基和α-羥基。在為 α-乙酰氧基系統(tǒng)確定的優(yōu)化條件下，所有這些底物環(huán)丙烷化順利進(jìn)行，產(chǎn)率為 77-95%。對甲苯磺酰基和三氟甲磺?；Ｗo(hù)的α-氨基酸以良好的產(chǎn)率生成所需的環(huán)丙烷化產(chǎn)物。作者還鑒定出六種能夠作為卡賓前體的不同離去基團(tuán)，證明了鐵卟啉α-消除對各種離去基團(tuán)能力的耐受性（范圍超過10個pKa 單位），并提供了一種模塊化策略來獲取卡賓中間體（圖1b）。

在掌握了優(yōu)化的環(huán)丙烷化條件后，作者探索了羧酸和烯烴的范圍。由α-乙酰氧基羧酸生成的芐基和烷基卡賓都是有效的配偶體（圖 2）。苯乙烯(1)和富電子烯烴 (2-4)順利進(jìn)行了環(huán)丙烷化，芐基氨基甲酸酯(CBz)保護(hù)的脫氫丙氨酸以中等產(chǎn)率環(huán)丙烷化(5)，揭示了一種溫和而簡便的肽骨架修飾方法。重要的是，帶有一系列功能團(tuán)的復(fù)雜骨架可以進(jìn)行有效的金屬光氧化還原環(huán)丙烷化，證明了該方法適用于后期功能化(6-8)。傳統(tǒng)上，由于競爭性氧化，叔胺在光氧化還原條件下存在問題，但添加一當(dāng)量的三氟甲磺酸來質(zhì)子化胺(7)，叔胺的耐受性良好。對α-甲氧基和 α-苯氧基羧酸范圍的探索再次表明，一系列取代的卡賓和烯烴在反應(yīng)條件下表現(xiàn)良好，包括那些含有藥用相關(guān)雜芳環(huán)的卡賓和烯烴(9-15)。幾種氨基酸經(jīng)歷了卡賓形成，甲磺?；Ｗo(hù)的丙氨酸、蛋氨酸亞砜、亮氨酸和賴氨酸可作為可行的卡賓前體(16-19)?？梢允褂米杂苫绑w和烯烴偶聯(lián)配偶體的多種衍生物來獲得各種各樣的環(huán)丙烷化骨架。

圖2. 以羧酸為前體的光氧化還原鐵卡賓環(huán)丙烷化范圍

圖片來源：Nature

鑒于自由基與金屬中心的結(jié)合與自由基的起源無關(guān)，作者想知道這種模式是否可以擴(kuò)展到羧酸衍生的自由基前體以外的其他自由基前體。早期研究支持這種方法的普遍性，可以通過硅基自由基介導(dǎo)的鹵素原子提取(XAT)來使用市售或由相應(yīng)醛輕松生成的α-溴乙酸酯。在這種烷基自由基物種金屬化后，受控的α-消除會生成卡賓中間體，而卡賓中間體又很容易進(jìn)行環(huán)丙烷化(20-26)（圖2，底部）。這一發(fā)現(xiàn)鼓勵作者探索其他卡賓前體，這些前體如果通過其他方式制造會很困難甚至很危險。使用易于獲取的2,2,2-三氟乙基化NHPI醚，環(huán)丙烷化在使用苯乙烯基衍生物（包括未保護(hù)的吲哚(29)和羧酸(30)的衍生物）時順利進(jìn)行（圖3），表明對酸性官能團(tuán)具有耐受性，而使用傳統(tǒng)的卡賓前體由于其葉立德型特性而存在問題。在前面描述的酸性質(zhì)子化策略下，游離胺是可以耐受的(31)。含有α-酯官能團(tuán)的缺電子苯乙烯以良好的產(chǎn)率進(jìn)行環(huán)丙烷化(32)，二烯成功轉(zhuǎn)化為烯丙基三氟甲基化環(huán)丙烷(33)。尿嘧啶衍生的烯酰胺只與富電子烯烴發(fā)生反應(yīng)(34)，這與親電性鐵卟啉卡賓反應(yīng)性一致。

苯胺和Cbz保護(hù)的胺在反應(yīng)中耐受性良好，可生成氨基環(huán)丙烷產(chǎn)物(35-37)。合成難度較低的環(huán)丙烷，如羥基環(huán)丙烷等價物，也可以通過苯甲酸乙烯酯獲得(38)。藥物化合物和復(fù)雜的類藥物骨架以高產(chǎn)率環(huán)丙烷化，表明該方法具有高官能團(tuán)耐受性，并具有應(yīng)用于后期官能化的潛力(39-46)。使用2,2-二氟乙醇作為起始原料也同樣有效，可生成中等產(chǎn)率的二氟甲基取代環(huán)丙烷(47-51)。通過在還原條件下利用 β-氟NHPI活化醇的酮基型裂解，在溫和的反應(yīng)條件下獲得了難以捉摸的二氟甲基化和三氟甲基化環(huán)丙烷。

圖3. 通過卡賓金屬光氧化還原進(jìn)行三氟甲基和二氟甲基環(huán)丙烷化的范圍

圖片來源：Nature

除了環(huán)丙烷化之外，鐵卡賓還因其Fischer型卡賓特性而發(fā)生σ-鍵插入反應(yīng)。這種反應(yīng)性提供了另一種潛在途徑來利用通過金屬光氧化還原產(chǎn)生的瞬態(tài)卡賓，同時驗(yàn)證鐵卡賓在此平臺中的中介性。β-氟醇和羧酸基系統(tǒng)成功插入P-H 鍵（圖4、52和53）。將這種反應(yīng)性擴(kuò)展到苯硫酚起始原料可以合成（二氟）烷基化硫醚產(chǎn)物（54和 55）。此外，苯胺和胺的N-H烷基化反應(yīng)順利進(jìn)行，包括在含有具有重要醫(yī)學(xué)價值的缺電子雜芳烴的骨架上（56-59）。通過與NHPI活化的α-苯氧基丙酸反應(yīng)獲得單烷基化胺產(chǎn)物，從而繞過了酰胺鍵形成的常規(guī)反應(yīng)性（60）。在這些不同環(huán)境中成功實(shí)現(xiàn)σ-鍵插入，進(jìn)一步揭示了卡賓中間體除了成環(huán)外還能參與有用的鍵形成，并確立了它們作為反應(yīng)性中間體的威力，可以通過本文的自由基方法有效利用。

圖4. 通過金屬光氧化還原卡賓形成σ-鍵插入

圖片來源：Nature

總結(jié)

MacMillan教授課題組報道了一個概念上全新的平臺，通過將鐵催化與光氧化還原催化相結(jié)合來有效地獲取高能卡賓。在可見光的能量下，穩(wěn)定且普遍存在的起始原料（如羧酸、氨基酸和醇）很容易轉(zhuǎn)化為鐵卡賓中間體。這種方法克服了使用常規(guī)方法獲取卡賓反應(yīng)性的固有局限性，并在金屬光氧化還原條件下，使用六種未充分探索的離去基團(tuán)，從穩(wěn)定起始原料中釋放出它們作為反應(yīng)中間體的潛力。該方法的實(shí)用性體現(xiàn)在可以通過環(huán)丙烷化和σ-鍵插入獲取的各種骨架上。本文的方法顯示了光化學(xué)反應(yīng)特有的廣泛復(fù)雜性容忍度，將成為一種新的卡賓生成機(jī)制方法和一種利用卡賓反應(yīng)性來增強(qiáng)分子復(fù)雜性的強(qiáng)大合成工具。
文獻(xiàn)詳情：

Unlocking carbene reactivity by metallaphotoredox α-elimination.

Benjamin T. Boyle*, Nathan W. Dow, Christopher B. Kelly, Marian C. Bryan & David W. C. MacMillan.2024