生命演化偏愛單一手性：為何蛋白質(zhì)幾乎都是“左撇子”？

構(gòu)成生命的重要物質(zhì)具有“手性”特征，有趣的是，DNA和RNA只以右手性存在，而蛋白質(zhì)是“左撇子”。為什么生命需要手性？關(guān)于生命手性的起源以及對生命分子對單一手性的偏愛，一直以來困擾著科學(xué)家。近期一項氨基酸合成實驗，或許能為蛋白質(zhì)偏愛左手性提供解釋。

撰文 | 李娜（中國科學(xué)院上海高等研究院研究員）

2005年，Science雜志在慶祝創(chuàng)刊125周年之際發(fā)布了125個推動基礎(chǔ)科學(xué)研究的最具挑戰(zhàn)性的科學(xué)難題[1]。其中面向化學(xué)領(lǐng)域，提出了“為什么生命需要手性？（Why does life require chirality?）”的靈魂拷問（圖1）。生命的手性是如何起源的，生命演化為什么偏愛單一的手性，是探尋生命起源奧秘的兩大謎團。

圖1. Science125個科學(xué)前沿問題之“為什么生命需要手性？”

什么是手性？

“手性”（chirality）這一術(shù)語源于希臘語“cheir”，譯為“手”；顧名思義，就是指左手與右手的差異性。

圖2. 人的左手和右手呈鏡像對稱且不可重合，具有手性；瓶子呈軸對稱，沒有手性。

理解這種差異性其實很簡單，你只需要將右手掌心向下，再將左手掌心也向下疊在右手上，就會發(fā)現(xiàn)看似相同的兩只手其實并不能完全重合，這就說明你的左手和右手是呈“手性”的。再仔細觀察一下，你的左手和右手實際上是一種互為鏡像關(guān)系，你的右手不能和右手本身的鏡像重合，只能和左手的鏡像重合；同理，你的左手也只能和右手的鏡像重合在一起，這就解釋了為什么當(dāng)你做雙手合十動作時，左右手可以完美重疊在一起（圖2）。通過對“手”的觀察，相信你可以理解——任何東西，只要無法與自己在鏡中的像重合，我們就說它具有手性[2]。

日常生活中的手性很普遍，沙灘上螺殼的螺紋；螺絲釘、螺口燈泡、鉆頭的螺紋；星級酒店的旋轉(zhuǎn)樓梯；甚至引發(fā)自然災(zāi)害的臺風(fēng)都是手性的。這種特性不僅存在于宏觀的自然界中，微觀的生命活動也都依賴于分子的手性。

在地球上，組成生命的重要有機分子通常都具有手性。有意思的是，生命體對于這些有機分子基本單元的構(gòu)型呈現(xiàn)出極致的選擇偏向性。如：生命的遺傳密碼DNA和RNA都呈現(xiàn)右手性；而生命的重要組成“元件”——蛋白質(zhì)，則大多呈現(xiàn)左手性（甘氨酸無手性），就是我們常說的“左撇子”（圖3）。生命體表現(xiàn)出的這種同類型分子中某一種手性構(gòu)型占大多數(shù)的情況，通常被稱為“同手性”（homochirality）。

圖3. 手性是自然界的基本屬性。DNA與RNA分子均為右手性、蛋白質(zhì)分子多為左手性。

兩種假說解釋生命的手性起源之謎

關(guān)于生物分子的手性起源，近幾十年來，有些科學(xué)家認為組成生命的重要有機分子最早是在外太空制造出來，然后隨著隕石才來到地球。1969年，有人在澳大利亞Murchison附近發(fā)現(xiàn)一顆重約100公斤的隕石[3]。經(jīng)過元素分析，發(fā)現(xiàn)其中含有90多種組成生命體的重要分子，包括氨基酸、糖類、醇類等有機分子；并且所檢測出的氨基酸分子中，左手性氨基酸占多數(shù)。

那么手性在太空中又是如何形成的呢？一種假說認為這可能是要歸因于太空中恒星發(fā)出的圓偏振光（Circularly polarized light, CPL）的自旋效應(yīng)。CPL有左旋和右旋之分[4]，具有手性的分子對于左旋和右旋光的吸收是不同的，吸收能力越強，化學(xué)反應(yīng)發(fā)生得越快。隕石的內(nèi)容物長期暴露在外太空中單一手性的CPL下，最終導(dǎo)致了其中有機分子左旋和右旋的比例不同，在很大的宇宙空間內(nèi)某一特定手性的有機分子不斷積累。具有過量對映體[注釋1]有機分子的宇宙塵埃不斷聚合，形成彗星和隕石，最終在地球接近它們的運行軌道時穿過地球大氣層，撞向地球，給地球帶來了最初的手性有機分子（圖4）。

圖4. 澳大利亞Murchison隕石以及手性的宇宙起源假說模式圖。

另一種假說認為生物分子的手性起源是由于手性誘導(dǎo)的電子自旋選擇性（chiral-induced spin selectivity, CISS），這是一項新研究，近期發(fā)表于《美國國家科學(xué)院院報》（PNAS） [5]。

電子的自旋是一種量子屬性，有兩種可能的角動量狀態(tài)，并常以其中一種形式存在，通常被稱為“自旋向上”或“自旋向下”。手性分子[注釋2]會根據(jù)電子的自旋旋轉(zhuǎn)方向“分散”電子。這樣具有相同自旋狀態(tài)的電子會聚集在手性分子的極性處，并且一種分子的左旋版本和右旋版本在各自極性處聚集的電子自旋狀態(tài)正好相反。但電子的重新分布會影響手性分子與其他分子的相互作用（自旋相反的電子會互相吸引，自旋相同的電子會互相排斥）。因此，當(dāng)手性分子接近磁性表面時，如果分子和表面具有相反的自旋，它們就會被拉得更近；如果具有相同的自旋，它們就會互相排斥。

科學(xué)家認為磁鐵礦上的CISS效應(yīng)導(dǎo)致了分子的手性起源：18億至37億年前，地球在缺氧環(huán)境下形成了豐富的水下沉積磁鐵礦床，地球表面的紫外照射使得均勻磁化的磁鐵礦中產(chǎn)生自旋極化的光電子；由于CISS效應(yīng)，在磁鐵礦表面發(fā)生生物有機分子的對映性選擇化學(xué)反應(yīng)，進而不同的手性有機分子被篩選出來——啟動了讓DNA、RNA、氨基酸等生物分子變得不對稱的過程。

生命分子的產(chǎn)生和演變?yōu)楹纹珢邸白笃沧印保?/p>

暫且相信是某種“外力”賦予了分子手性最初的傾向，那在地球漫長的演變過程中，是什么因素促使生命的基本結(jié)構(gòu)單元——氨基酸分子在演化成“左撇子”的路上漸行漸遠？

來自英國倫敦大學(xué)學(xué)院的生命起源化學(xué)家Matthew Powner和他的同事為這個問題提供了線索。在過去5年里，Powner團隊發(fā)現(xiàn)了一組可能存在于早期地球的硫基分子，并展示了它們是如何毫不費力就將單個氨基酸與氨基酸前體——氨基腈連接起來，形成二肽[注釋3]的過程。二肽在生命體內(nèi)扮演著重要的角色，不僅參與功能蛋白質(zhì)分子的構(gòu)建，同時也作為信號分子參與調(diào)節(jié)生命體代謝、生長、發(fā)育等生理過程。更重要的是，二肽分子是有手性的。前面我們已經(jīng)了解到，地球生命除了少數(shù)動物、藻類和種子植物內(nèi)含有少量右旋氨基酸之外（如：多種細菌細胞壁肽聚糖上存在右旋丙氨酸和右旋谷氨酸），組成地球生命體的氨基酸幾乎都是左旋構(gòu)象。由于二肽分子是由單個氨基酸與氨基酸前體——氨基腈連接形成的，其中氨基腈的手性可以通過化學(xué)合成方法進行調(diào)控，因此了解二肽的手性起源有助于理解生命分子演化的選擇。

Powner團隊合成二肽的反應(yīng)在水中發(fā)生，并與生物體中發(fā)現(xiàn)的所有氨基酸協(xié)同作用，因此這項工作為揭示第一批蛋白質(zhì)是如何形成的提供了一條合理的實驗途徑。然而Powner團隊沒有檢查其準(zhǔn)備的硫基催化劑是否具有手性偏向。

直到2024年2月，美國斯克利普斯研究所化學(xué)家Donna Blackmond及同事在Nature發(fā)表研究報告[6]，他們采用優(yōu)化的反應(yīng)條件，實現(xiàn)了氨基腈與氨基酸的催化肽連接反應(yīng)，產(chǎn)生了2個互為對映異構(gòu)體的二肽產(chǎn)物；產(chǎn)物的對映異構(gòu)體比率被定義為2個產(chǎn)物的立體中心中，顯示異手性和同手性二肽產(chǎn)物的相對濃度。Blackmond團隊通過監(jiān)測不同實驗條件（單一手性分子、不同單一手性分子和外消旋反應(yīng)物組合、不同催化劑）下二肽的氨基酸對形成速率，發(fā)現(xiàn)催化肽連接反應(yīng)傾向于異手性二肽產(chǎn)物（即L單體與D單體連接）的生成，在復(fù)雜反應(yīng)混合物中會發(fā)生對稱性破缺、手性放大和手性轉(zhuǎn)移。盡管催化肽反應(yīng)趨向于異手性連接，但這種選擇在實驗中為生成同手性二肽產(chǎn)物和未反應(yīng)底物的手性富集提供了一種作用機制。該團隊進一步結(jié)合動力學(xué)計算模擬，預(yù)測了催化肽連接反應(yīng)趨向于產(chǎn)生具有同左旋手性的二肽產(chǎn)物，并與實驗數(shù)據(jù)相吻合（圖5）。

雖然當(dāng)前這種對生物有機分子手性的推動機制僅在二肽中得到了證實，但Blackmond表示，初步工作表明，當(dāng)硫催化劑將短肽連接成更長的肽鏈時，也會出現(xiàn)相同的手性選擇過程。這一發(fā)現(xiàn)不僅為我們理解生命的起源提供了新的視角，也為探索其他星球上可能存在的生命形式提供了新的思路。

圖5. 基于硫基分子制備完全左手性二肽的實驗室策略。

手性分子決定人類生存

試想人類在星際探索的過程中發(fā)現(xiàn)了一顆偏愛“右撇子”的星球，這顆地外星球上的地理條件、氣候環(huán)境與地球完全一致，人類可以在這顆星球上生存嗎？毋庸置疑，答案是否定的。因為地球上的生物是由左旋氨基酸組成的生命體，無法很好地代謝右旋分子。如果這顆地外星球上所有的生命分子都是右旋分子，對于我們地球生命而言就是無法被利用的“廢物”，甚至有可能是毒物。上世紀(jì)60年代，一種名為“反應(yīng)?！保═halidomide，沙利度胺）的手性藥物就因暗藏一對手性異構(gòu)體“孿生姐妹”（右旋體具有鎮(zhèn)靜作用，左旋體具有強烈的致畸作用），導(dǎo)致服用了該藥物的孕婦產(chǎn)下了15000名四肢短小如海豹的畸形胎兒。這是藥物發(fā)現(xiàn)史上的重大悲劇，也是制藥歷史上的重要轉(zhuǎn)折點。

具有手性的氨基酸分子決定著我們在地球的存在方式?？茖W(xué)家針對蛋白質(zhì)分子在生命演化過程中“左撇子”特性的研究工作，為探索生命起源提供了一把開啟謎團的鑰匙。正如文藝復(fù)興時期著名的“左撇子”藝術(shù)家列奧納多·達·芬奇引以為傲的“鏡像書寫方式”（從右向左書寫，而且每個字母都是逆向的；鏡像書寫內(nèi)容需要用鏡子反射才能閱讀）留給我們的啟示——換一個思考問題的角度和方式，可能會更接近問題的本質(zhì)。

圖6. “左撇子”國際日標(biāo)語與達·芬奇在《大西洋古抄本》中的鏡像書寫手稿。

術(shù)語注釋

1. 對映體：指互為物體與鏡像關(guān)系的立體異構(gòu)體，它們具有相同的分子式但空間排列不同。互為對映體的分子一個具有左旋性，一個具有右旋性。

2. 手性分子：指具有手性中心的分子結(jié)構(gòu)，其中手性中心通常是一個連有四個不相同原子或基團的碳原子（手性碳原子）。

3. 二肽：二肽是由兩個氨基酸殘基通過肽鍵連接而成的分子。具有重要的生理功能，可通過調(diào)控化學(xué)合成方法構(gòu)建不同手性的異構(gòu)體。

參考文獻

[1] 125 questions: Exploration and discovery | Science | AAAS

[2] 手性，wikipedia.org

[3] https://www.sciencedirect.com/topics/earth-and-planetary-sciences/murchison-meteorite

[4] M.Avalos, R. Babiano, P. Cintas, J. L. Jiménez, J. C. Palacios, L. D. Barron, Absolute asymmetric synthesis under physical fields : facts and fictions. Chem. Rev. 1998, 98, 2391–2404.

[5] S. F. Ozturk, D. D. Sasselov, On the origins of life’s homochirality: Inducing enantiomeric excess with spin-polarized electrons. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2022, 119:28, e2204765119

[6] M. Deng, J.H. Yu, D.G. Blackmond, Symmetry breaking and chiral amplification in prebiotic ligation reactions. Nature. 2024, 626, 1019-1024

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