Science：Suzuki反應和Buchwald反應“強強聯(lián)合”，可直接構建二芳基胺

近日，美國哈佛大學（Harvard University）Richard Y. Liu課題組在經(jīng)典的Suzuki-Miyaura反應中實現(xiàn)了形式上的乃春插入，即通過將Suzuki-Miyaura偶聯(lián)和Buchwald-Hartwig偶聯(lián)兩個反應“強強聯(lián)合”，直接實現(xiàn)了二芳基胺的合成。其中，大位阻膦配體的使用以及商業(yè)可得的胺化試劑的使用可以有效的兼容一系列不同取代的芳基（擬）鹵化物和硼酸（酯）。此外，利用此策略還可以實現(xiàn)一系列其它親電試劑與親核試劑的偶聯(lián)，并可兼容相應的四組分反應體系。文章鏈接DOI: 10.1126/science.adl5359。

（圖片來源：Science）

過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應合成有機化合物的重要工具。在化學家們所發(fā)展的一系列經(jīng)典的偶聯(lián)反應中，Suzuki–Miyaura偶聯(lián)反應和Buchwald–Hartwig偶聯(lián)反應是尤為重要、尤為強大的兩類反應，其可以分別實現(xiàn)C–C鍵和C–N鍵的構建。最近，美國哈佛大學Richard Y. Liu課題組發(fā)展了將Suzuki-Miyaura偶聯(lián)和Buchwald-Hartwig偶聯(lián)相結合，在Suzuki-Miyaura反應中實現(xiàn)形式上的乃春插入，直接構建了二芳基胺（Fig. 1）。

首先，作者以4-甲氧基苯基三氟甲磺酸酯1a，4-三氟甲基苯硼酸3a和商業(yè)可得的胺化試劑DPPH（O-diphenylphosphinyl hydroxylamine）2a作為模板底物對反應條件進行探索。通過一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當使用1a (1.0 equiv), 2a (1.5 equiv), 3a (2.0 equiv), t-BuBrettPhos Pd G3 (3 mol%), K3PO4 (4.0 equiv), 在2-MeTHF (0.2 M)中80 oC反應，可以以96%的產(chǎn)率得到二芳基胺產(chǎn)物4a （Fig. 1）。

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在得到了最優(yōu)反應條件后，作者對此轉化的底物范圍進行了考察。實現(xiàn)結果表明，無論是不同取代的（雜）芳基三氟甲磺酸酯（Fig. 2）還是（雜）芳基溴化物和氯化物（Fig. 3）均可順利實現(xiàn)此轉化，以42-93%的產(chǎn)率得到相應的二芳基胺產(chǎn)物4a-4z, 4aa-4ai。其中，一系列不同的官能團如硝基、氰基、甲基、烷氧基、鹵素、酰胺、酮羰基等均可兼容。值得注意的是，此轉化可以實現(xiàn)簡單天然產(chǎn)物L-tyrosine（4h, 68%, 91% ee）、estrone（4l, 44%）和flavone（4i, 56%）（4s, 45%）的衍生化，進一步證明此轉化的實用性。

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在對底物范圍進行考察后，作者對所發(fā)展的偶聯(lián)反應的應用性進行了探索（Fig. 4）。首先，此方法可以在偶聯(lián)反應過程中通過DPPH試劑的引入可以方便的實現(xiàn)藥物分子NH插入類似物的合成（Fig. 4A）。例如，用于治療基底細胞癌的SMO抑制劑Sonidegib的合成主要通過1aj與3aj的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應。利用此策略，可以使用相同的試劑以33%的產(chǎn)率得到其類似物4aj。同樣的，還可以以50%的產(chǎn)率得到用于治療關節(jié)炎疼痛的Etoricoxib類似物4ak。隨后，作者展示了幾個含有芳酰氯的藥物中間體和小分子藥物的后期官能團化。利用此策略可以分別實現(xiàn)Loratidine和Fenofibrate的后期修飾，分別以58%和75%的產(chǎn)率得到相應的二芳基胺衍生物4al和4am（Fig. 4B）。接下來，作者使用[Fe(CO)5]作為羰基源，通過與1w, 3b和2a的四組分偶聯(lián)反應以55%的產(chǎn)率實現(xiàn)了酰胺產(chǎn)物6ao的合成（Fig. 4C）。最后，作者還利用此策略還成功實現(xiàn)了胺化Tsuji–Trost烯丙基化反應，分別以54%和36%的產(chǎn)率得到相應的產(chǎn)物9ap（Fig. 4D）。

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涉及芳基親電試劑初始形成C-N鍵的反應途徑可能包含芳基配體從Pd(II)向配位的和去質(zhì)子化的2a發(fā)生1,2-遷移，從而產(chǎn)生酰胺絡合物LPd(NHAr)OPOPh2（Fig. 5A）。這一過程類似于Knochel課題組提出的有機鋅試劑與有機疊氮化物的親電胺化過程。隨后，得到的磷酸Pd(II)中間體經(jīng)過與硼酸的轉金屬化和還原消除得到所需的產(chǎn)物。此外，作者在堿存在下通過Pd-1與2a之間的化學計量反應得到3%的苯胺6d和25%的二芳胺7d，這表明在反應條件下(擬)鹵化物可能生成C-N鍵（Fig. 5B）。且在沒有其它親核試劑存在的情況下，6d可以與Pd-1反應形成7d。

此外，涉及芳基親核試劑來初始形成C-N鍵的途徑同樣是有可能的（Fig. 5A）。硼酸通過與諸如2d的試劑進行親電胺化已有報道，但此類轉化通常僅限于富電子底物，并且許多適合該過程的試劑在此三組分偶聯(lián)反應中并不奏效。在作者所發(fā)展的最優(yōu)反應條件下，對于某些底物組合，鈀可以獨立的將芳基硼轉化為苯胺。其中有一種可能，這種苯胺可以通過經(jīng)典的Buchwald-Hartwig途徑實現(xiàn)芳基化，從而形成三組分偶聯(lián)產(chǎn)物。然而，利用硼酸酯形成的C-N鍵的總量（4r和6r的產(chǎn)率總和）隨著催化劑負載的增加而增加，且4r與6r的相對比例也隨之增加（Fig. 5c）?？赡艿臋C理如下：芳基鈀(II)，硼酸和DPPH形成絡合物，其中金屬的Lewis酸性增加了氮原子的親電性，從而促進了芳基從硼上遷移。由于這一反應途徑，在相同條件下，胺化Suzuki反應的產(chǎn)率可以超過預先形成苯胺的Buchwald-Hartwig胺化反應。

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總結：Richard Y. Liu課題組通過將Suzuki-Miyaura偶聯(lián)和Buchwald-Hartwig偶聯(lián)相結合，在Suzuki-Miyaura反應中實現(xiàn)形式上的乃春插入，直接構建了二芳基胺。反應中大位阻膦配體的使用以及商業(yè)可得胺化試劑的使用可以有效兼容一系列不同取代的芳基（擬）鹵化物和硼酸（酯）。值得注意的是，利用此策略還可以實現(xiàn)一系列其它親電試劑與親核試劑的偶聯(lián)，并可兼容相應的四組分反應體系。

文獻詳情：

Polpum Onnuch, Kranthikumar Ramagonolla, Richard Y. Liu*. Aminative Suzuki–Miyaura coupling. Science, 2024, 383, 1019-1024. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl5359.