CAR-T：“嵌合”,還是“荒誕不經(jīng)”

這是 達(dá)醫(yī)曉護(hù) 的第 2820 篇文章

2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)第一個(gè)嵌合抗原受體細(xì)胞療法(CAR-T)正式上市，用于治療復(fù)發(fā)性或難治性兒童、青少年急性B淋巴細(xì)胞白血病，成為腫瘤免疫治療史上的里程碑事件。

在這樣一個(gè)歷史性事件之后，隱藏著一個(gè)令人絕望、又獲重生，進(jìn)而為所有腫瘤患者帶來希望的故事。2012年，6歲的艾米麗·懷特海德（Emily Whitehead），絕望地躺在病床上，注視著死神向自己慢慢走來。然而，就在她生命彌留之際，幸運(yùn)地成為全球第一位接受試驗(yàn)性CAR-T療法的兒童患者。生命之門被幸運(yùn)女神猛然推開，一道耀眼的光芒從死神背后噴涌而出，一切又回歸過往——她血液中的惡性白血病細(xì)胞神奇地消失了。

CAR-T療法源于上世紀(jì)80年代，腫瘤免疫領(lǐng)域的開拓者之一Rosenberg用過繼T細(xì)胞療法（ACT）來治療黑色素瘤，首次證實(shí)通過調(diào)節(jié)人體的免疫系統(tǒng)可抗擊腫瘤細(xì)胞。該療法基本原理是，從腫瘤患者體內(nèi)分離免疫活性細(xì)胞，在體外進(jìn)行功能鑒定和擴(kuò)增，獲得能特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞，再將具有抗腫瘤反應(yīng)性的細(xì)胞回輸?shù)桨┌Y患者體內(nèi)。過繼T細(xì)胞療法（ACT）一派，門下有“三劍客”：腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞療法（TIL）、T細(xì)胞受體（TCR）療法、嵌合抗原受體細(xì)胞療法(CAR-T)。

艾米麗的故事感動(dòng)了每個(gè)人，也再次引發(fā)人們對(duì)腫瘤免疫治療的關(guān)注和更加辯證地思考。媒體運(yùn)用多種喻體，基于過繼T細(xì)胞療法（ACT）原理，對(duì)CAR-T療法進(jìn)行了形象和生動(dòng)地解讀?！癎PS說”，將嵌合抗原受體（CAR）比喻為精準(zhǔn)導(dǎo)航系統(tǒng)，該療法就是為T細(xì)胞裝上了GPS，使他能準(zhǔn)確地找到并消滅血液腫瘤細(xì)胞。“國家暴力機(jī)器說”，將T細(xì)胞比喻為警察或軍隊(duì)，將腫瘤細(xì)胞比喻為嘩變的異己者。通過CAR-T療法能使執(zhí)法者更精準(zhǔn)地找到狡猾的異己者，并消滅之。

作為一位臨床醫(yī)生在學(xué)習(xí)了“教科書式”、“比喻式”、“擬人式”的解讀后，一直有一個(gè)疑惑如鯁在喉，不解不快。對(duì)“嵌合抗原受體細(xì)胞療法”這個(gè)概念進(jìn)行拆分，核心詞匯是“細(xì)胞療法”，即我們前面提到的“過繼T細(xì)胞療法”，各家媒體的解讀均圍繞此基本原理展開，做了形象生動(dòng)地解讀?！翱乖薄ⅰ笆荏w”，上過生物課的同學(xué)，都有基本的認(rèn)識(shí)。然而，各種版本均缺乏對(duì)“嵌合”的解讀，這恰是CAR-T的核心，是區(qū)別同門另兩位劍客的絕藝。

要理解什么是嵌合抗原受體（CAR），首先要理解人的獲得性免疫是怎么識(shí)別抗原的。人的獲得性免疫由體液免疫和細(xì)胞免疫組成。細(xì)胞免疫，依靠T細(xì)胞表面受體與被檢查細(xì)胞的組織相容性復(fù)合體（MHC I）受體結(jié)合來識(shí)別、消滅異常細(xì)胞。正常情況下，每個(gè)細(xì)胞會(huì)隨機(jī)抽取細(xì)胞內(nèi)的蛋白，將它們分解成10個(gè)氨基酸左右的短肽鏈，和MHC I受體結(jié)合，并一同呈遞到細(xì)胞膜表面，供T細(xì)胞審查。癌變時(shí)，細(xì)胞就會(huì)產(chǎn)生非己蛋白，與非己蛋白結(jié)合的MHC I受體會(huì)被T細(xì)胞識(shí)別。隨后，T細(xì)胞就會(huì)發(fā)動(dòng)對(duì)癌變細(xì)胞的攻擊，予以清除。體液免疫由B細(xì)胞主導(dǎo)，當(dāng)體內(nèi)發(fā)現(xiàn)異己成分時(shí)，B細(xì)胞表面受體與抗原結(jié)合，轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生大量抗體“中和”抗原，或介導(dǎo)細(xì)胞免疫由T細(xì)胞清除異己。

抗體可以和任何蛋白結(jié)合，通過癌細(xì)胞表面蛋白的空間結(jié)構(gòu)來識(shí)別異己，有強(qiáng)大、高效的識(shí)別功能，但是抗體本身對(duì)癌細(xì)胞沒有殺傷性，需要依靠T細(xì)胞介入才能完成清除工作。T細(xì)胞雖有強(qiáng)大的殺傷功能，但是需要通過癌變細(xì)胞MHC I呈遞的多肽鏈識(shí)別。然而，經(jīng)過自然選擇而存活的癌細(xì)胞具備了“欺騙”T細(xì)胞功能，能逃避被T細(xì)胞識(shí)別。如果能把抗體的識(shí)別功能與T細(xì)胞的殺傷功能結(jié)合在一起，豈不完美？但這一想法，太過“荒誕不經(jīng)”！

CAR-T實(shí)現(xiàn)了，通過基因重組技術(shù)將特異性抗體和T細(xì)胞嵌合了在一起！首先解釋一下白細(xì)胞分化抗原（CD）， 指不同譜系的白細(xì)胞在正常分化成熟的不同階段及活化過程中，出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面標(biāo)記，它們是細(xì)胞膜上的一類蛋白質(zhì)或糖蛋白。為便于分離和鑒定白細(xì)胞，20世紀(jì)80年代初以來，應(yīng)用以單克隆抗體鑒定為主的聚類分析法，將來自不同實(shí)驗(yàn)室的單克隆抗體所識(shí)別的同一分化抗原歸為一個(gè)分化群(CD)。CD是位于細(xì)胞膜上的一類分化抗原的總稱，CD后面的序號(hào)代表一個(gè)或一類分化抗原分子。急性B淋巴細(xì)胞白血病患者的絕大部分白血病細(xì)胞表面表達(dá)CD19，而其他體細(xì)胞不表達(dá)，成為識(shí)別該病的特異性抗原?？茖W(xué)家截取CD19抗體的一條單鏈，將其直接“嫁接”在T細(xì)胞表面的受體上，這樣T細(xì)胞“敵我識(shí)別”更加便捷了。以往，需要等待對(duì)方掏出證件（MHC I呈遞），再和自己手里的檔案對(duì)比，看是不是“敵人”。這樣，不僅不能掌握識(shí)別的主動(dòng)權(quán)，有時(shí)敵人還偽造證件，蒙混過關(guān)。但是，T細(xì)胞嫁接了單鏈抗體（scFv）之后，不用再等對(duì)方出示證件，直接用手里“敵方靶標(biāo)模板”去核對(duì)就行——只要能被模板套上的就直接消滅。不僅掌握了識(shí)別的主動(dòng)權(quán)，還能防止敵人靠偽造證件蒙混過關(guān)。不過，我們?cè)谂?，癌?xì)胞也在進(jìn)化。會(huì)隱藏“敵方靶標(biāo)”的白血病細(xì)胞已經(jīng)被選擇出來了，因此奮斗永無止境。

CAR-T，不僅實(shí)現(xiàn)了嵌合，還把“荒誕不經(jīng)”變成了現(xiàn)實(shí)：其中的“C”是Chimeric的縮寫，譯為“嵌合”；Chimerical譯為“荒誕不經(jīng)”，只要有勇氣，努力擦去“al”，“妄想”便會(huì)成為現(xiàn)實(shí)。

作者：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院王海龍 主治醫(yī)師