維生素B1

物質(zhì)簡介

維生素B1又稱硫胺素（thiamine）或抗神經(jīng)炎素，由真菌、微生物和植物合成，動物和人類則只能從食物中獲取。維生素B1主要存在于種子的外皮和胚芽中，如米糠和麩皮中含量很豐富，在酵母菌中含量也極豐富。硫胺素由嘧啶環(huán)和噻唑環(huán)結(jié)合而成，在體內(nèi)參與糖代謝。

理化性質(zhì)

硫胺素常以其鹽酸鹽的形式出現(xiàn)3，分子式C12H17ClN4OS·HCl，分子量337.29。又稱鹽酸硫胺。白色結(jié)晶性粉末。有微弱特臭、味苦，有潮解性。熔點(diǎn)248℃，易溶于水，微溶于乙醇，不溶于醚和苯中。維生素B1具有維持正常糖代謝及神經(jīng)傳導(dǎo)的功能。自然界中以酵母中維生素B1含量最多?？捎?-甲基呋喃和乙烯腈等合成或由β-乙氧基丙酸乙酯和甲酸乙酯等合成。4

相關(guān)歷史

維生素B1缺乏（thiamine deficiency，TD）流行于18~19世紀(jì)，當(dāng)時(shí)在中國、日本，尤其在東南亞一帶每年約有幾十萬人死于維生素B1缺乏所致的腳氣病。19世紀(jì)末，荷蘭醫(yī)生艾克曼（Christiaan Eijk-man）在荷屬東印度的軍隊(duì)中研究腳氣病，并提出了腳氣病的營養(yǎng)學(xué)假說。在以后的研究中，人們發(fā)現(xiàn)了腳氣病的真正原因是營養(yǎng)缺乏，糙米可以防治人類的腳氣病。波蘭化學(xué)家馮克（Casimir Funk） 于1912年宣稱提純了這種物質(zhì)，因?yàn)檫@種物質(zhì)含有氨基，所以被命名為維他命（Vitamine），這是拉丁文的生命（Vita）和氨（-amin）縮寫而創(chuàng)造的詞，在中文中被譯為維生素或維他命。然而，真正的抗腳氣病因子由兩名荷蘭的化學(xué)家簡森（Barend. C. P. Jansen）和多納斯（Willem. P. Donath）于1926年從糠中提取，并命名為硫胺素（Thiamin）。1936年，美國人威廉姆斯（Robert. R. Williams）確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)并用化學(xué)方法合成了硫胺素。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和營養(yǎng)科學(xué)的發(fā)展，以及維生素B1的廣泛分布，流行性維生素B1缺乏已經(jīng)很難再發(fā)生。食物加工和烹調(diào)方法不當(dāng)而導(dǎo)致維生素B1丟失過多、攝入嚴(yán)重不足而致維生素B1缺乏病的暴發(fā)常有報(bào)道，如2004年一種配方奶粉在以色列被強(qiáng)制召回，該奶粉引起3名嬰兒死亡和10名嬰兒生病，因?yàn)槟谭壑形刺砑泳S生素B1，導(dǎo)致嬰兒大腦發(fā)育受損。

生理功能

臨床上所用的維生素B1都是化學(xué)合成的產(chǎn)品。在細(xì)胞內(nèi)，維生素B1的生物活性形式為硫胺素焦磷酯（thiamine pyrophosphate，TPP），TPP是丙酮酸脫氫酶復(fù)合體（pyruvate dehydrogenase complex，PDHC）、α- 酮戊二酸脫氫酶復(fù)合體（α-ketoglutarate dehydrogenase complex，KGDHC）和磷酸戊糖途徑的轉(zhuǎn)酮醇酶（tran-sketolase， TK）反應(yīng)中的重要輔助因子。PDHC和KGDHC是細(xì)胞利用葡萄糖產(chǎn)生ATP途徑的重要組成部分；TK則是糖異生的關(guān)鍵酶。作為糖酵解中兩種關(guān)鍵性催化酶類的輔酶，硫胺素對葡萄糖代謝具有重要的作用。此外，體內(nèi)氧化還原反應(yīng)的主要成分還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adeninedinucleotide phosphate，NADPH）和谷胱甘肽都是在以焦磷酸硫胺素為輔助因子的酶促反應(yīng)過程中產(chǎn)生的。硫胺素在維持腦內(nèi)氧化代謝平衡方面，如脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物水平和谷胱甘肽還原酶活性方面發(fā)揮重要作用。另外，以焦磷酸硫胺素作為輔酶的酶還參與了氨基酸合成以及其他細(xì)胞代謝過程中有機(jī)化合物的合成過程。最近的研究表明，維生素B1的衍生物能夠參與到基因表達(dá)調(diào)控、細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以及神經(jīng)系統(tǒng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等機(jī)體重要的生理過程，而維生素B1衍生物的這些作用是不依賴于其輔酶的作用。維生素B1是葡萄糖代謝的關(guān)鍵酶的輔助因子，在維持腦內(nèi)氧化代謝平衡方面具有重要作用。維生素B1是維持神經(jīng)、心臟及消化系統(tǒng)正常機(jī)能的重要生物活性物質(zhì)。

缺乏病理

酗酒相關(guān)的維生素B1缺乏是臨床上最常見的維生素B1缺乏原因之一，稱為韋尼克 - 柯薩可夫綜合征（Wernicke-Korsakoff’s Syndrome，WKS），患者除了有明顯的認(rèn)知喪失、記憶力減退外，其腦內(nèi)病變?yōu)檫x擇性神經(jīng)元死亡，KGDHC活性明顯降低并伴隨類似阿爾茨海默病患者的神經(jīng)元纖維纏結(jié)。TD所引起的小鼠腦內(nèi)的病理改變首先出現(xiàn)于丘腦中線旁丘腦核（submedial thamalic nucleus， SmTN），表現(xiàn)為神經(jīng)元的選擇性死亡，小膠質(zhì)細(xì)胞肥大、增生，并表達(dá)氧化應(yīng)激標(biāo)志物血紅素氧合酶-1（heme oxyge-nase-1，HO-1），血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1），晚期出現(xiàn)星型膠質(zhì)細(xì)胞增生，并有出血灶和病變腦區(qū)內(nèi)淀粉樣蛋白聚集。維生素B1缺乏時(shí)，三羧酸循環(huán)發(fā)生障礙，丙酮酸和乳酸堆積，ATP產(chǎn)生受阻，首先影響主要依靠糖代謝提供能量的神經(jīng)組織。TD在體內(nèi)和體外都可引起氧化應(yīng)激，是研究腦代謝紊亂導(dǎo)致選擇性神經(jīng)元死亡的經(jīng)典模型。進(jìn)一步地研究顯示，線粒體功能異常、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥和免疫因素都參與TD引起的神經(jīng)元死亡過程。

消化道疾病患者和65歲以上的老年人群中，亞臨床維生素B1缺乏非常普遍。在65歲以上的老年人群中，血液維生素B1水平減少約1/3；大約1/3的充血性心力衰竭患者被檢出硫胺素缺乏；1型和2型糖尿患者血漿中硫胺素分別降低了75%和49%左右，維生素與糖尿病關(guān)系密切，尤其是維生素B1。

缺乏時(shí)表現(xiàn)

腳氣病

VB1缺乏時(shí)糖代謝障礙糖氧化受阻形成丙酮酸乳酸堆積，影響機(jī)體能量供應(yīng)，臨床出現(xiàn)消化、循環(huán)系統(tǒng)癥狀等。大約在1630年就有人發(fā)現(xiàn)了腳氣病。1882年日本的一將軍觀察到許多船員有納差、便秘、腸蠕動減慢、腹脹等癥狀，并注意到與食物有關(guān)，后來他在飲品中加上大米飯、肉、蔬菜后，發(fā)現(xiàn)有這些癥狀人少了許多?，F(xiàn)已證實(shí)，這些癥狀就是缺乏VB1而引起的。缺乏VB1常表現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀如胃納差、便秘、腸蠕動減慢、腹脹；心血管系統(tǒng)表現(xiàn)為心動過速、水腫、心臟肥大和擴(kuò)張；神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為疲乏、記憶力減退、失眠，重者可出現(xiàn)中樞和周圍發(fā)炎癥狀或者精神錯亂。有些患者還可出現(xiàn)對稱性的腳趾感異常：足部灼痛、腓腸肌痙攣、腳痛等癥狀。治療腳氣病首先應(yīng)糾正病因，可通過補(bǔ)充維生素B1、利尿消腫、調(diào)節(jié)胃腸道等對癥治療。

乳酸堆積

VB1在人體新陳代謝過程中，對糖代謝和維持神經(jīng)系統(tǒng)正常功能方面起重要作用。哺乳期缺乏VB1會使糖類物質(zhì)代謝障礙，乳酸其它代謝產(chǎn)物堆積，有害的物質(zhì)也會在母乳中出現(xiàn)堆積，容易使嬰兒產(chǎn)生中毒反應(yīng)。

食物來源

VB1來源主要有幾方面，一是糧谷類、豆類、硬果和干酵母中含量比較豐富，因此糙米和帶麩皮的面粉比精白米中VB1含量高；二是在動物的內(nèi)臟如肝、腎、瘦肉和蛋黃中含有VB1；三是有些蔬菜如芹菜和紫菜等均有不同含量的VB1。

合成路線

維生素B1由嘧啶環(huán)和噻唑環(huán)通過亞甲基結(jié)合而成，總結(jié)文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線，可以分為兩大類：匯聚式和直線式。匯聚式路線通過獨(dú)立構(gòu)建嘧啶環(huán)和噻唑環(huán)，再將兩者結(jié)合。直線式路線通過在已經(jīng)構(gòu)建好的嘧啶環(huán)上逐步構(gòu)建噻唑環(huán)。（以下介紹中對眾多中間體進(jìn)行編號以便說明，具體結(jié)構(gòu)可見圖冊）

匯聚式路線

1937年，Joseph等第一次完成了VB1的全合成。該小組以3-乙氧基丙酸乙酯2為起始原料，其α位發(fā)生甲?；?、鈉代反應(yīng)形成烯醇鈉鹽3，再與鹽酸乙脒4環(huán)合得到5，其羥基經(jīng)鹵代、氨化得到7，氫溴酸溴代后與4-甲基-5-噻唑乙醇發(fā)生季胺化反應(yīng)形成9，最后與氯化銀置換形成目標(biāo)產(chǎn)物VB1。該路線采用匯聚式合成方法，步驟較短，原子經(jīng)濟(jì)性好，但缺點(diǎn)在于中間體2到5的甲?；⑩c代、環(huán)合步驟以及8到9的季胺化反應(yīng)收率較低，因此該路線工業(yè)化生產(chǎn)受到限制。

直線式路線

直線式路線是工業(yè)上常用方法，即從一個(gè)已經(jīng)構(gòu)建好的嘧啶環(huán)2-甲基-4-氨基-5-（氨基甲基）嘧啶10出發(fā)，逐步構(gòu)建噻唑環(huán)部分。

（1）直線式路線中間體嘧啶環(huán)的合成

10是VB1直線式路線生產(chǎn)中的一個(gè)重要中間體。該化合物合成方法較多，根據(jù)其起始原料的不同，可將路線概括為兩大類：丙二腈路線和丙烯腈路線。

Hoffmann-La Roche公司開發(fā)的路線以丙二腈11為起始原料，經(jīng)Knoevenagel縮合得到12，再經(jīng)胺化、環(huán)合、還原得到10。該合成路線簡潔，總收率79%，但因其起始原料丙二腈以及在環(huán)合步驟使用的乙基乙酰亞胺鹽酸鹽價(jià)格昂貴，致使生產(chǎn)成本較高，限制了其在工業(yè)上的應(yīng)用。

有學(xué)者以氰乙酰胺16為起始原料，經(jīng)過Vilsmeier-Haack反應(yīng)形成中間體17，該步反應(yīng)以三氯氧磷作為脫水劑可使底物脫水形成丙二腈中間體形式再參與反應(yīng)。17經(jīng)環(huán)合、還原得到10，三步反應(yīng)總收率65.2%。環(huán)合步驟使用了價(jià)廉的4代替14，較好的提升了路線的經(jīng)濟(jì)性。

由UBE公司開發(fā)的路線以丙烯腈18為起始原料，甲氧基化后得到19，其α位在堿性條件下形成烯醇鈉鹽20，再經(jīng)正丁基保護(hù)、環(huán)合、成肟以及還原反應(yīng)后得到10。該法以廉價(jià)的丙烯腈為起始原料，成本低，但延長了反應(yīng)步驟，總收率降至61.8%。

國內(nèi)工業(yè)化路線是以丙烯腈為原料，其胺化產(chǎn)物形成烯醇鈉鹽25，再經(jīng)鄰氯苯胺保護(hù)、環(huán)合、堿性條件下水解后得到10。該路線工藝條件溫和，總收率64.1%，但在環(huán)合步驟，鹽酸乙脒需用堿中和進(jìn)行預(yù)處理，得到了不穩(wěn)定的乙脒和廢鹽，增加了額外的處理成本，且使用了具有致癌性的鄰氯苯胺作為保護(hù)基團(tuán)，毒性較大。

傳統(tǒng)方法中，使用未經(jīng)游離的4作為合成子直接用于環(huán)合形成嘧啶類化合物，一般在反應(yīng)體系中需要添加有機(jī)堿（DIPEA）做縛酸劑。2013年，有學(xué)者在使用了有機(jī)堿作為縛酸劑效果不佳的情況下首次嘗試性的篩選了路易斯酸催化劑用于催化環(huán)合反應(yīng)，優(yōu)選使用價(jià)廉易得的氯化鋅做催化劑，反應(yīng)產(chǎn)率高。后處理通過添加NaOH溶液調(diào)pH的方法，過濾Zn（OH）2沉淀，實(shí)現(xiàn)路易斯酸與產(chǎn)物的分離，同時(shí)對金屬殘留進(jìn)行了詳細(xì)的追蹤，小于100ppm。該路線兩步收率75%，革除了保護(hù)基團(tuán)的使用，提高了反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性，工業(yè)化前景好。

（2）直線式路線噻唑環(huán)的合成

在嘧啶環(huán)基礎(chǔ)上逐步構(gòu)建噻唑環(huán)，主要有以下方法。

有研究者以10為底物，與3-氯-5-乙酰氧基-2-戊酮以及二硫化碳環(huán)合得到前體化合物29，再經(jīng)水解以及雙氧水氧化得到1，三步反應(yīng)收率49.3%。此后，該研究小組在此基礎(chǔ)又做了改進(jìn)，采用3-氯-5-羥基-2-戊酮直接與10反應(yīng)， 簡化了合成路線，將反應(yīng)收率提高至60.6%。

由Roche公司開發(fā)的新路線使用催化量的對甲苯磺酸，通過形成中間體31后再與3-巰基-5-乙酰氧基-2-戊酮縮合形成1，三步反應(yīng)總收率67.2%，該路線更為簡潔，為目標(biāo)分子的構(gòu)建提供了新思路。

在VB1合成方法中，匯聚式路線因反應(yīng)收率較低限制了其在工業(yè)化上的應(yīng)用，直線式路線逐漸成為工業(yè)上常用方法。直線式路線按起始原料不同分為丙烯腈路線和丙二腈路線，丙二腈路線較為簡潔，但成本較高；丙烯腈路線成本低，但路線相對較長。國內(nèi)外學(xué)者對各路線的不足投入大量的研究，進(jìn)行不斷改進(jìn)，取得了較好的成果，如在丙烯腈路線環(huán)合步驟革除了保護(hù)基團(tuán)的使用，為工業(yè)化降低生產(chǎn)成本提供了較好的思路。今后，如能在匯聚式路線季胺化反應(yīng)上取得突破，VB1生產(chǎn)成本還有較大的下降空間，因此，繼續(xù)開發(fā)一種操作簡單、低成本、綠色、高收率的合成方法意義重大。

動物應(yīng)用

水產(chǎn)

由于在水產(chǎn)動物中維生素B1的作用廣泛，因此維生素B1長期短缺不僅對其生長造成影響，而且會通過體內(nèi)代謝反應(yīng)障礙，產(chǎn)生一系列缺乏癥。研究發(fā)現(xiàn)，蝦、蟹等甲殼動物不能合成維生素B1或合成的數(shù)量很少，難以滿足自身生理需要，因此必須通過人工飼喂獲得。有學(xué)者對中國對蝦維生素B1促進(jìn)糖代謝的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)必須保證其維生素B1日糧為60mg/kg，才能使對蝦充分利用餌料中的糖源。

家禽

維生素B1對家禽的生長也有著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，日糧中添加高于1.0mg/kg的硫胺素顯著提高3周齡和4~7周齡肉仔雞的體增重（P小于0.01），0~3周齡和4~7周齡肉雞的需要量分別為4.0mg/kg和1.6mg/kg。因此可以說明維生素B1在家禽飼料配方中必不可少。

反芻動物

維生素B1對反芻動物具有特殊的營養(yǎng)作用。研究發(fā)現(xiàn)，泌乳高峰期時(shí)，奶牛易出現(xiàn)不吃精料導(dǎo)致產(chǎn)奶量下降的情況，可以通過0.25%維生素B1 30mL肌肉注射，輕者注藥后第2d即開始吃料，重者需經(jīng)過2~3次用藥后恢復(fù)正常。另有研究發(fā)現(xiàn)，Wernicke腦病是由于長時(shí)間禁食，導(dǎo)致硫胺素缺乏進(jìn)而發(fā)病，主要通過維生素B1治療，若診斷及時(shí)，治療后多可恢復(fù)。另外，維生素B1在治療牛酮體病、馬肌紅蛋白尿病中是特定藥物，在有機(jī)磷中毒、食物中毒和藥物中毒時(shí)都廣泛使用。

維生素B1在飼料中通常是以多維的形式添加，在添加時(shí)，要考慮到動物的種類和生長階段，保證獲得最佳的生產(chǎn)性能。

注意事項(xiàng)

喜酸怕堿不耐高溫

常用的鹽酸硫胺是白色結(jié)晶粉末，在堿性藥物如苯巴比妥鈉、硫酸氫鈉、枸櫞酸鉀能引起變質(zhì)，在酸性溶液中較穩(wěn)定。但還要提醒大家，由于VB1在中性或堿性易分解，當(dāng)pH值大于7時(shí)或受熱，絕大部分甚至全部的VB1分解。因此，高溫炸制、烘烤或熏制的食品中的維生素B1會損失很多。

避免大量飲酒

維生素B1對體內(nèi)分解酒精是不可缺乏的物質(zhì)，但如果連日飲酒，維生素B1的吸收能力就會降低。酗酒者也更容易缺乏維生素B1，增加器質(zhì)性遺忘綜合征的發(fā)病幾率。該病會導(dǎo)致腦損傷、記憶喪失、混亂、不穩(wěn)定和間歇性視力喪失。

抗維生素

自然界存在著無數(shù)對立的事物，如加和減正數(shù)和負(fù)數(shù)，人體內(nèi)的同化和異化等。維生素也一樣，存在著它的對立物質(zhì)?？咕S生素往往是一些與相應(yīng)的維生素結(jié)構(gòu)很似的物質(zhì)，它們干擾維生素在機(jī)體內(nèi)的代謝功能，使維生素?zé)o法正常發(fā)揮作用。如生魚中有一種維生素B1酶，它可將維生素B1分解而使其失去作用，只有煮熟魚以后這種抗維生素B1的物質(zhì)才無法分解維生素B1。盡管抗維生素物質(zhì)是維生素的死對頭，但并非都是對人類無益，關(guān)鍵是怎樣正確使用。如消滅微生物的藥物都是抗維生素，人們正是利用它們抑制細(xì)菌或其它微生物來達(dá)到治療效果?？咕S生素的存在揭示我們當(dāng)服用某些對維生素有對抗作用的藥物時(shí)，應(yīng)補(bǔ)充相應(yīng)的維生素或采取其他措施，以防維生素缺乏癥的發(fā)生。