一氧化氮

研究簡史

1980年，一位科學(xué)家完成一個(gè)實(shí)驗(yàn)，并據(jù)此發(fā)表了一篇論文。這不是一件多么重大的事情，但對于一氧化氮來說卻是個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，雖然這一年科學(xué)界并不知道那種特別的物質(zhì)就是一氧化氮。

這位美國藥理學(xué)家的名字叫做羅伯特·F·佛契哥特，他在著名的《自然》（Nature）雜志上發(fā)表論文，指出乙酰膽堿（ACh）的舒張血管作用依賴于血管內(nèi)皮釋放的某種可擴(kuò)散物質(zhì)。隨后他們又發(fā)現(xiàn)緩激肽（BK）等多種物質(zhì)擴(kuò)張血管的作用也是遵循類似的機(jī)理，并將該物質(zhì)命名為血管內(nèi)皮舒張因子（EDRF）。

佛契哥特發(fā)現(xiàn)有一種物質(zhì)可以舒張血管，這并不是他的獨(dú)到之處，早在19世紀(jì)70年代，人們就發(fā)現(xiàn)有機(jī)硝酸酯對缺血性心臟病有良好的治療作用，但當(dāng)時(shí)并不了解其作用機(jī)理。19世紀(jì)末，在諾貝爾以研制高性能炸藥（TNT）聞名和發(fā)跡的同時(shí)，人們驚奇地發(fā)現(xiàn)，用于治療缺血性心臟病的硝酸甘油（GTN）竟是高性能炸藥的主要活性成分，人們對此困惑不已。

既然這種舒張血管的發(fā)現(xiàn)并不特別，那么佛契哥特的論文為什么會(huì)引起科學(xué)界的關(guān)注呢？原因就在于他用精巧設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)證明了這種物質(zhì)的存在。

表面上看來，佛契哥特的研究與一氧化氮并無直接關(guān)聯(lián)，而是關(guān)于乙酰膽堿等血管活性物質(zhì)的作用機(jī)理。1953年他發(fā)表了首篇關(guān)于乙酰膽堿和組胺致兔離體血管條收縮的論文，這與當(dāng)時(shí)公認(rèn)的對整體動(dòng)物靜注乙酰膽堿或組胺會(huì)引起血管舒張的觀點(diǎn)恰恰相反。但他堅(jiān)持自己的實(shí)驗(yàn)重復(fù)性良好，且觀察無誤，并在1955年發(fā)表的《血管平滑肌藥理學(xué)》綜述中提出假設(shè)，認(rèn)為猶如腎上腺素能有α和β兩種受體，血管平滑肌上也同時(shí)含有運(yùn)動(dòng)性和抑制性兩種膽堿能受體——這一結(jié)論是錯(cuò)誤的，然而在當(dāng)時(shí)這一觀點(diǎn)一直被當(dāng)做權(quán)威而被認(rèn)可。

接下來的問題是，為什么刺激內(nèi)皮細(xì)胞可引起血管平滑肌舒張？這次似乎是單刀直入，他們首先想到的是血管內(nèi)皮細(xì)胞受刺激后會(huì)釋放某種物質(zhì)，該種物質(zhì)擴(kuò)散至平滑肌并導(dǎo)致其收縮。佛契哥特像是受到某種特殊的啟示，他回憶道：“那天早晨我剛醒來，一個(gè)漂亮的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)突然闖入我的腦海。于是我來到實(shí)驗(yàn)室，立即按照這一方案進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)?！睂?shí)驗(yàn)結(jié)果被撰寫成論文發(fā)表于1980年的《自然》雜志上，論文的名字是《內(nèi)皮細(xì)胞是乙酰膽堿誘發(fā)動(dòng)脈平滑肌舒張的必需因素》。

值得一提的是，在《自然》雜志上的這篇文章當(dāng)時(shí)還沒有明確提出內(nèi)皮舒張因子，直到1982年，他們發(fā)表于《美國國家科學(xué)院院刊》(PNAS)上的關(guān)于緩激肽內(nèi)皮依賴性舒張血管作用的論文中，才正式提出內(nèi)皮舒張因子這一名詞。

這篇論文在學(xué)術(shù)界引起了廣泛關(guān)注，吸引了包括加州大學(xué)洛杉磯分校的伊格納羅(LouisJ.Ignarro)教授在內(nèi)的許多科學(xué)工作者從事有關(guān)內(nèi)皮舒張因子的研究。內(nèi)皮舒張因子是一種不穩(wěn)定的化合物，能被血紅蛋白及超氧陰離子自由基滅活。長期研究亞硝基化合物的藥理作用的伊格納羅與佛契哥特合作，針對內(nèi)皮舒張因子的藥理作用以及化學(xué)本質(zhì)進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮舒張因子與一氧化氮及許多亞硝基化合物一樣能夠激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（SolubleGuanylateCyclase，sGC），一氧化氮主要通過環(huán)磷鳥苷（cGMP）途徑擴(kuò)張血管。

穆拉德博士的發(fā)現(xiàn)

20世紀(jì)50年代，環(huán)磷鳥苷作為一種天然產(chǎn)物標(biāo)志在尿中發(fā)現(xiàn)，相關(guān)酶類包括作用于環(huán)磷鳥苷的合成的鳥苷酸環(huán)化酶（GuanylateCyclase，GC）、水解環(huán)磷鳥苷的磷酸二酯酶和選擇性地被環(huán)磷鳥苷激活的蛋白激酶。

穆拉德博士于1970年結(jié)束了在美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的訓(xùn)練后，決定將更多的研究精力從環(huán)化腺核苷-磷酸（cAMP）轉(zhuǎn)移到環(huán)磷鳥苷，并著力解決兩個(gè)問題：第一，激素類配基如何與它們的受體結(jié)合來調(diào)控鳥苷酸環(huán)化酶？第二，其分子偶合事件是什么？對受體鳥苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)的了解，有助于使用制劑或藥物來增強(qiáng)或抑制激素在某些臨床疾病中的影響。

在得州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，多年來一直獨(dú)立從事硝酸甘油擴(kuò)張血管作用研究的藥理學(xué)家穆拉德博士早在1977年就發(fā)現(xiàn)硝基酯類藥物及外源性一氧化氮均可使環(huán)磷鳥苷的含量增高，他們甚至提出硝基酯類藥物可能是通過形成一氧化氮或某種活性物質(zhì)來增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷鳥苷的含量，進(jìn)而使血管擴(kuò)張和抑制血小板。至此，眾多研究匯聚到一個(gè)焦點(diǎn)——硝基類活性物質(zhì)。

早在20世紀(jì)70年代，穆拉德博士與合作者就系統(tǒng)地研究了硝酸甘油及其他具有增強(qiáng)血管活性的作用的有機(jī)硝基化合物的藥理作用，發(fā)現(xiàn)這些化合物都能使組織內(nèi)環(huán)鳥苷酸、環(huán)化腺核苷一磷酸等第二信使的濃度升高。這類化合物有一個(gè)共同的性質(zhì)，可以在體內(nèi)代謝產(chǎn)生一氧化氮。1977年，穆拉德博士發(fā)現(xiàn)硝酸甘油等必須代謝為一氧化氮才能發(fā)揮擴(kuò)張血管的作用，由此他認(rèn)為一氧化氮可能是一種對血液流通具有調(diào)節(jié)作用的信使分子，但當(dāng)時(shí)這一推斷還缺少實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

穆拉德博士在前期工作中發(fā)現(xiàn)，在不同組織勻漿中(包括高速離心上清液和勻漿顆粒部分)都能檢測到鳥苷酸環(huán)化酶的活性。但在這兩種組織制備中，酶活性的動(dòng)力學(xué)特征是不同的，最顯著的特征就是勻漿顆粒部分對基質(zhì)三磷酸鳥苷(GTP)就活性呈現(xiàn)協(xié)同催化動(dòng)力學(xué)，而可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的活性被證實(shí)為典型的米曼氏動(dòng)力學(xué)，這個(gè)發(fā)現(xiàn)提示可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的活性代表一個(gè)三磷酸鳥苷的催化位點(diǎn)。盡管推測鳥苷酸環(huán)化酶有不同的亞型，但由于粗制備物也含有競爭底物或產(chǎn)物的核苷酸酶、磷酸酶和磷酸二酯酶而無法剔除不可靠的虛假數(shù)據(jù)，穆拉德花費(fèi)了整整12年的時(shí)間純化、驗(yàn)證、克隆、表達(dá)和再驗(yàn)證這個(gè)酶，才徹底解決了這個(gè)問題。

通過實(shí)驗(yàn)，穆拉德博士發(fā)現(xiàn)某些物質(zhì)包括疊氮鈉、亞硝酸鹽和羥胺，能激活鳥苷酸環(huán)化酶。在不同組織包括氣管平滑肌制備物中，疊氮鈉、亞硝酸鹽和羥胺也能提高環(huán)磷鳥苷的水平。這些環(huán)磷鳥苷水平的提高與平滑肌舒張有關(guān)，顯示為直線的劑量應(yīng)答關(guān)系。硝酸甘油，一種從18世紀(jì)70年代起應(yīng)用于臨床心絞痛的藥物，也可活化可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，在不同的組織包括氣管平滑肌中提高環(huán)磷鳥苷的水平，引起平滑肌舒張。

穆拉德博士稱這些不斷增長的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激活劑名單中氣管、腸胃和血管平滑肌的弛緩劑為“硝基血管舒張劑”，確信它們能被轉(zhuǎn)化為一氧化氮，因?yàn)橛没瘜W(xué)法產(chǎn)生的一氧化氮能激活所有測試中的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶制備物。這些一氧化氮前藥物質(zhì)的作用機(jī)制因此確定。

穆拉德博士提出了一氧化氮能起到調(diào)控激素和藥物的細(xì)胞內(nèi)信使的作用的假說，即一個(gè)自由基激活一個(gè)酶，且這個(gè)自由基是一個(gè)內(nèi)源信使分子。由于被純化的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的激活作用發(fā)生在納摩爾濃度下，并且由于一氧化氮及其氧化產(chǎn)物亞硝酸鹽和硝酸鹽的測定法不敏感，在一氧化氮分析測定的新技術(shù)發(fā)展后的七八年，這個(gè)當(dāng)年遭到學(xué)術(shù)界懷疑的假說才被決定性地證實(shí)和接受。

穆拉德博士表示，人體內(nèi)的一氧化氮有兩個(gè)來源：一為非酶生，來自體表或者攝入的無機(jī)氮的化學(xué)降解與轉(zhuǎn)化；一為酶生，由一氧化氮合酶催化L-精氨酸脫胍基所產(chǎn)生。非酶生性的一氧化氮，大部分來自硝基血管舒張劑家族，包括硝普鹽、有機(jī)或無機(jī)亞硝酸鹽和硝酸鹽、亞硝胺、氮芥、聯(lián)氨等。比如有名的硝酸甘油和硝普鈉的擴(kuò)張血管、治療心臟病的功能都是通過非酶生性產(chǎn)生的一氧化氮起作用的。酶生性的一氧化氮，來自于一氧化氮的前體物質(zhì)，例如精氨酸。攝入人體的富含精氨酸的食物，在體內(nèi)通過酶生性產(chǎn)生一氧化氮并發(fā)揮其生理功能。

酶生性一氧化氮產(chǎn)生機(jī)理（L-精氨酸在內(nèi)皮型一氧化氮合酶的作用下生成L-瓜氨酸并釋放一氧化氮）

穆拉德博士的研究集中于由非酶生性產(chǎn)生的一氧化氮的化合物對于一氧化氮合酶的影響，這不僅闡明了一氧化氮在體內(nèi)擴(kuò)張血管的作用機(jī)制，而且也為新型的藥物和化妝品研發(fā)開辟了道路。穆拉德博士所參與的生物科技公司所應(yīng)用的技術(shù)是一種能夠產(chǎn)生一氧化氮的組合，分別為氮?jiǎng)┖退釀?，其中氮?jiǎng)閬喯跛猁}或富含亞硝酸鹽的植物提取物，酸劑為維生素C、檸檬酸等足夠強(qiáng)度的有機(jī)或者無機(jī)酸。使用時(shí)，先清潔皮膚，涂抹適量的氮?jiǎng)┗瘖y品，再涂抹酸劑化妝品，兩者緩慢反應(yīng)釋放出一氧化氮，滲入皮膚，提高毛細(xì)血管血流量，促進(jìn)膠原蛋白的合成，從而改善膚質(zhì)。

值得一提的是，早在19世紀(jì)末，德國學(xué)者格里斯（Griess）就研究和發(fā)表了亞硝酸鹽的檢測方法，但當(dāng)時(shí)對其與一氧化氮的關(guān)系并不了解。由于亞硝酸鹽是一氧化氮在水溶液中進(jìn)行氧化代謝的終產(chǎn)物而相對穩(wěn)定，改良后的格里斯法至今仍是實(shí)驗(yàn)室間接檢測一氧化氮含量最簡單、最常用的方法之一。

一氧化氮與核酸的研究

20世紀(jì)80年代，世界生命科學(xué)領(lǐng)域建立了“傳遞生命信息3個(gè)信使”的學(xué)說，即生命體的各種活動(dòng)都是在3個(gè)信使體系的控制和調(diào)節(jié)下進(jìn)行的。

我們都知道蛋白質(zhì)與核酸等生物大分子是生命的主要體現(xiàn)者，但不是生命本身。生命的本質(zhì)是這些生物大分子之間，以及它們之間復(fù)雜而有序的相互聯(lián)系和相互作用，這是信息傳遞研究的基本任務(wù)。

生命信息傳遞的真諦，就是細(xì)胞間通訊的細(xì)胞外第一信使以及外界環(huán)境因子作用與細(xì)胞表面或胞內(nèi)受體后，通過跨膜傳遞形成胞內(nèi)第二信使的級聯(lián)傳遞，以及其后的核內(nèi)第三信使誘導(dǎo)基因表達(dá)和引起生理反應(yīng)的過程。生命信息傳遞在應(yīng)答環(huán)境刺激和調(diào)節(jié)基因表達(dá)、生理反應(yīng)的同時(shí)，不僅維持著細(xì)胞正常代謝，而且最終決定細(xì)胞增殖、生長、分化、衰老和死亡等生命的基本現(xiàn)象。

傳遞生命信息3個(gè)信使

第一信使是指各種細(xì)胞外信息分子，又稱細(xì)胞間信號分子即細(xì)胞因子，諸如內(nèi)分泌激素，前列腺素，氣體信號分子（NO）以及免疫細(xì)胞產(chǎn)生的免疫細(xì)胞因子。這些生物活性分子由體內(nèi)各種不同的細(xì)胞產(chǎn)生后，能夠通過血液、淋巴液、各種體液等不同途徑，作用到細(xì)胞膜表面，引起細(xì)胞內(nèi)的特定反映。

第二信使是指細(xì)胞外第一信使與其特異受體結(jié)合后，通過信息跨膜傳遞機(jī)制激活的受體，刺激細(xì)胞膜內(nèi)特定的效應(yīng)酶或離子道，而在胞漿內(nèi)產(chǎn)生的信使物質(zhì)。這種胞內(nèi)信息分子起到將胞外信息傳導(dǎo)、放大、變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)可以識別的信息作用。

第三信使又稱DNA結(jié)合蛋白，是指負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)核外信息傳遞的物質(zhì)，能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄水平，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子的作用。這些蛋白質(zhì)是在細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)合成后進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，發(fā)揮信使作用，因而稱這類核蛋白為“核內(nèi)第三信使”。

所以核酸是細(xì)胞內(nèi)的具有遺傳功能的物質(zhì)，NO屬于細(xì)胞間的通訊物質(zhì)，沒有NO，再多的細(xì)胞無法協(xié)同工作，相互發(fā)揮作用，生命信息傳遞不出去毫無意義，只有兩者有機(jī)結(jié)合起來才能共同承擔(dān)人體新陳代謝的任務(wù)。

物質(zhì)結(jié)構(gòu)

一氧化氮為雙原子分子，分子構(gòu)型為直線形。一氧化氮中，氮與氧之間形成一個(gè)σ鍵、一個(gè)2電子π鍵與一個(gè)3電子π鍵。氮氧之間鍵級為2.5，氮與氧各有一對孤對電子。有11個(gè)價(jià)電子，是奇電子分子，具有順磁性。反鍵軌道上(π2p*)1易失去生成亞硝酰陽離子NO 。

理化性質(zhì)

物理性質(zhì)

熔點(diǎn)：-163.6℃

沸點(diǎn)：-151.8℃

密度：1.27kg/m3

飽和蒸氣壓：6079.2kPa（-94.8℃）

外觀：無色氣體

溶解性：微溶于水，溶于乙醇、二硫化碳

化學(xué)性質(zhì)

一氧化氮是無色氣體，工業(yè)制備它是在鉑網(wǎng)催化劑上用空氣將氨氧化的方法；實(shí)驗(yàn)室中則用金屬銅與稀硝酸反應(yīng)。

NO在水中的溶解度較小，而且不與水發(fā)生反應(yīng)。常溫下NO很容易氧化為二氧化氮，也能與鹵素反應(yīng)生成鹵化亞硝酰（NOx）。如2NO+Cl2=2NOCl

但NO與O2可與水反應(yīng)，化學(xué)方程式為4NO+3O2+2H2O=4HNO3

根據(jù)NO的分子結(jié)構(gòu)可見，它有未成對的電子，兩個(gè)原子共有11個(gè)價(jià)電子，也就是個(gè)奇分子，大多數(shù)奇分子都有顏色，然而NO僅在液態(tài)或固態(tài)時(shí)才呈藍(lán)色。NO分子在固態(tài)時(shí)會(huì)締合成松弛的雙聚分子(NO)2，這也是它具有單電子的必然結(jié)果。

這里需要特別說明的是，NO可以被過氧化鈉吸收：Na2O2+2NO=2NaNO2

計(jì)算化學(xué)數(shù)據(jù)

疏水參數(shù)計(jì)算參考值（XlogP）：0.2

氫鍵供體數(shù)量：0

氫鍵受體數(shù)量：1

可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量：0

互變異構(gòu)體數(shù)量：無

拓?fù)浞肿訕O性表面積：18.1

重原子數(shù)量：2

表面電荷：0

復(fù)雜度：2

同位素原子數(shù)量：0

確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：0

不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：0

確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量：0

不確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量：0

共價(jià)鍵單元數(shù)量：1

毒理學(xué)數(shù)據(jù)

1、急性毒性數(shù)據(jù)

大鼠吸入LC50：1068 mg/m3/4h

小鼠吸入LCLo：320ppm

哺乳動(dòng)物狗吸入LCLo：5000 ppm/25M

2、其他多劑量數(shù)據(jù)

大鼠吸入TCLo：50 mg/m3/6H/7W-I

大鼠吸入TCLo：3 mg/m3/24H/16D-C

小鼠吸入TCLo：10 ppm/2H/30W-I

3、致突變數(shù)據(jù)

細(xì)菌-鼠傷寒沙門氏菌：30 ppm。

大鼠吸入27 ppm/3H（連續(xù)）突變在哺乳動(dòng)物體細(xì)胞。

嚙齒動(dòng)物-倉鼠成纖維細(xì)胞10 ppm突變在哺乳動(dòng)物體細(xì)胞。

4、是一血液毒物，轉(zhuǎn)變氧合血紅蛋白為變性血紅蛋白而發(fā)紺，使大腦受損傷產(chǎn)生麻痹和痙攣。輕度中毒時(shí)，移至新鮮空氣中癥狀可消失。由于一氧化氮在空氣中很快變?yōu)槎趸?，后者對人體也有毒害，對肺組織產(chǎn)生刺激和腐蝕作用，引起肺水腫。慢性作用主要表現(xiàn)為神經(jīng)衰弱綜合癥及慢性呼吸道炎癥。個(gè)別出現(xiàn)肺纖維化。此外，還可出現(xiàn)牙齒酸蝕癥。

5、一氧化氮能引起中樞神經(jīng)麻痹和痙攣。人吸收一氧化氮會(huì)迅速氧化成有毒的二氧化氮。中毒癥狀和二氧化氮相同?？諝庵幸谎趸淖罡呷菰S濃度（折合成二氧化氮）居住區(qū)為0.15mg/m3，工作場所為5mg/m3

應(yīng)用領(lǐng)域

臨床應(yīng)用

NO在常溫下為氣體，具有脂溶性是使它在人體內(nèi)成為信使分子的可能因素之一。它不需要任何中介機(jī)制就可快速擴(kuò)散通過生物膜，將一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生的信息傳遞到它周圍的細(xì)胞中，主要影響因素是它的生物半壽期。具有多種生物功能的特點(diǎn)在于它是自由基，極易參與與傳遞電子反應(yīng)，加入機(jī)體的氧化還原過程中。分子的配位性又使它與血紅素鐵和非血紅素鐵具有很高的親合力，以取代O2和CO2的位置。據(jù)研究報(bào)道，血紅蛋白-NO可以失去它附近的堿基而變成自由的原血紅素-NO，這就意味著自由的堿基可以自由地參與催化反應(yīng)，自由的蛋白質(zhì)可以自由地改變構(gòu)象，自由的血紅素可以自由地從蛋白中擴(kuò)散出去，這三種變化中的任何一個(gè)或它們的組合，將在鳥苷酸環(huán)化酶的活化過程中起重要作用。NO的生物學(xué)作用和其作用機(jī)制研究方興未艾，它的發(fā)現(xiàn)提示著無機(jī)分子在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中研究的前景。

一氧化氮起著信使分子的作用。當(dāng)內(nèi)皮要向肌肉發(fā)出放松指令以促進(jìn)血液流通時(shí)，它就會(huì)產(chǎn)生一些一氧化氮分子，這些分子很小，能很容易地穿過細(xì)胞膜。血管周圍的平滑肌細(xì)胞接收信號后舒張，使血管擴(kuò)張。

在泌尿及生殖系統(tǒng)中的作用

一氧化氮作為NANC 神經(jīng)元遞質(zhì)，在泌尿生殖系統(tǒng)中起著重要作用，成為排尿節(jié)制等生理功能的調(diào)節(jié)物質(zhì)，這為藥物治療泌尿生殖系統(tǒng)疾病提供了理論依據(jù)。

現(xiàn)已證明在人體內(nèi)廣泛存在著以NO為遞質(zhì)的神經(jīng)系統(tǒng)，它與腎上腺素能神經(jīng)、膽堿能神經(jīng)和肽類神經(jīng)一樣重要。若其功能異常就可能引起一系列疾病。

在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

有關(guān)L-Arg → NO途徑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）方面的研究認(rèn)為，NO通過擴(kuò)散，作用于相鄰的周圍神經(jīng)元如突出前神經(jīng)末梢和星狀膠質(zhì)細(xì)胞，再激活GC從而提高水平cGMP水平而產(chǎn)生生理效應(yīng)。如NO可誘導(dǎo)與學(xué)習(xí)、記憶有關(guān)的長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)（Long-term potentiation，LTP），并在其LTP中起逆信使作用。

連續(xù)刺激小腦的上行纖維和平行纖維可引起平行纖維細(xì)胞的神經(jīng)傳導(dǎo)產(chǎn)生長時(shí)程抑制（Long-term depression，LTD），被認(rèn)為是小腦運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)體系中的一種機(jī)制，NO參與了該機(jī)制。

在外周神經(jīng)系統(tǒng)也存在L-Arg → NO途徑。NO被認(rèn)為是非膽堿能、非腎上腺素能神經(jīng)的遞質(zhì)或介質(zhì)，參與痛覺傳入與感覺傳遞過程。

NO在胃腸神經(jīng)介導(dǎo)胃腸平滑肌松弛中起著重要的中介作用，在胃腸間神經(jīng)叢中，NOS和血管活性腸肽共存并能引起非腎上腺素能非膽堿能（nonadrenergic-non-cholinerrgic，NANC）舒張，但血管活性腸肽的抗體只能部分消除NANC的舒張，其余的舒張反應(yīng)則能被N-甲基精氨酸消除。

在免疫系統(tǒng)中的作用

研究結(jié)果表明，NO可以產(chǎn)生于人體內(nèi)多種細(xì)胞。如當(dāng)體內(nèi)內(nèi)毒素或T細(xì)胞激活巨噬細(xì)胞和多形核白細(xì)胞時(shí)，能產(chǎn)生大量的誘導(dǎo)型NOS和超氧化物陰離子自由基，從而合成大量的NO和H2O2，這在殺傷入侵的細(xì)菌、真菌等微生物和腫瘤細(xì)胞、有機(jī)異物及在炎癥損傷方面起著十分重要的作用。

當(dāng)前認(rèn)為，經(jīng)激活的巨噬細(xì)胞釋放的NO可以通過抑制靶細(xì)胞線粒體中三羧酸循環(huán)、電子傳遞細(xì)胞DNA合成等途徑，發(fā)揮殺傷靶細(xì)胞的效應(yīng)。

免疫反應(yīng)所產(chǎn)生的NO對鄰近組織和能夠產(chǎn)生NOS的細(xì)胞也有毒性作用。某些與免疫系統(tǒng)有關(guān)的局部或系統(tǒng)組織損傷，血管和淋巴管的異常擴(kuò)張及通透性等，可能都與NO在局部的含量有著密切的關(guān)系。

心腦血管的作用機(jī)理

一氧化氮是氮的化合物，化學(xué)式NO，分子量30，氮的化合價(jià)為+2。由于一氧化氮帶有自由基，這使它個(gè)化學(xué)性質(zhì)非?；顫姟＞哂许槾判?。當(dāng)它與氧反應(yīng)后，可形成具有腐蝕性的氣體——二氧化氮（NO2）。一氧化氮在標(biāo)準(zhǔn)狀況下為無色氣體，液態(tài)、固態(tài)呈藍(lán)色。一氧化氮改善心腦血管的作用機(jī)理。

一氧化氮的產(chǎn)生大致分為2種，一種是酶生性一氧化氮，一種是非酶生性一氧化氮。

非酶生性通過供體生成如硝酸甘油、硝普納等臨床藥物產(chǎn)生。酶生性必須有酶的參與，同時(shí)也要有前體物質(zhì)的。這種酶稱為一氧化氮合酶（NOS），人體內(nèi)有3種此類酶，分為內(nèi)皮型一氧化氮合酶，分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞；神經(jīng)型一氧化氮合酶，分布于人體神經(jīng)元細(xì)胞當(dāng)中；最后一種叫誘導(dǎo)型一氧化氮合酶，分布于人體免疫細(xì)胞當(dāng)中如淋巴、T細(xì)胞當(dāng)中。

其中以海洋生物為主要原料提取出來的酶一種內(nèi)皮一氧化氮合酶 學(xué)術(shù)名稱：“一氧化氮海洋合酶” (NOSS)，這種酶的活性更高，可以在增強(qiáng)體內(nèi)一氧化氮循環(huán)機(jī)制作用，源源不斷的產(chǎn)生一氧化氮。但是這種酶很少見，必須是由海洋生物尖海龍、牡蠣、魚精蛋白等海洋珍貴物種才能提取產(chǎn)生出來。酶生性一氧化氮的合成公式是 L-精氨酸 + NOS + O2 = NO + L-瓜氨酸， 瓜氨酸又可以通過一些列的化學(xué)反應(yīng)生成精氨酸。具體可以看圖1分析：

在血管內(nèi)皮細(xì)胞里產(chǎn)生的一氧化氮?dú)怏w，由于它是脂溶性的，所以很快滲透出細(xì)胞膜向下擴(kuò)散進(jìn)入平滑肌細(xì)胞，從而作用于平滑肌細(xì)胞，使其松弛，擴(kuò)張血管，最終導(dǎo)致血壓的下降！同時(shí)也會(huì)很快滲透出細(xì)胞膜向上擴(kuò)散進(jìn)入血液，進(jìn)入血小板細(xì)胞，使血小板活性降低，抑制其凝集和向血管內(nèi)皮的粘附，從而防止血栓的形成，防止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。從生化角度來講，一氧化氮是一自由基氣體，攜帶一個(gè)未配對電子，在體內(nèi)極不穩(wěn)定，這一特性恰好和其它游離自由基一樣。這樣兩者就非常容易結(jié)合產(chǎn)生反應(yīng)。從而使體內(nèi)自由基數(shù)量大大減少。由于一氧化氮本身的合成需要一氧化氮合酶（NOS）的參與，但是正常情況下NOS的活性很低，需要硝基類藥物或者皂甙類活性物質(zhì)的激活。因此一氧化氮最佳的產(chǎn)生效果是和人參皂甙類物質(zhì)一起協(xié)同作用。

一氧化氮與人體功能

一氧化氮廣泛分布于生物體內(nèi)各組織中，特別是神經(jīng)組織中。它是一種新型生物信使分子，1992年被美國Science雜志評選為明星分子。NO是一種極不穩(wěn)定的生物自由基，分子小，結(jié)構(gòu)簡單，常溫下為氣體，微溶于水，具有脂溶性，可快速透過生物膜擴(kuò)散，生物半衰期只有3-5s，其生成依賴于一氧化化氮合成酶并在心、腦血管調(diào)節(jié)、神經(jīng)、免疫調(diào)節(jié)等方面有著十分重要的生物學(xué)作用。因此，受到人們的普遍重視。

NO生物活性的發(fā)現(xiàn)

醫(yī)學(xué)知識告訴我們，有兩種重要的物質(zhì)作用于血管平滑肌，它們分別是去甲腎上腺素和乙酰膽堿。去甲腎上腺素通過作用于血管平滑肌細(xì)胞受體而使其收縮。對于乙酰膽堿是如何作用于血管平滑肌使之舒張，其途徑尚不清楚，醫(yī)學(xué)界一起在致力于研究。

1980年，美國科學(xué)家Furchgott 在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)了一種小分子物質(zhì)，具有使血管平滑肌松弛的作用，后來被命名為血管內(nèi)皮細(xì)胞舒張因子(endothelium-derived relaxing factor,EDRF)是一種不穩(wěn)定的生物自由基。并進(jìn)入相鄰平滑肌細(xì)胞，在平滑肌細(xì)胞內(nèi)，EDRF激活鳥苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致cGMP水平升高，cGMP激活PKG，使平滑肌松弛，然而，EDRF被確認(rèn)為是NO。眾所周知，硝酸甘油是治療心膠痛的藥物，多年來人們一直希望從分子水平上弄清楚其治療機(jī)理。研究發(fā)現(xiàn)，硝酸甘油和其它有機(jī)硝酸鹽本身并無活性，它們在體內(nèi)首先被轉(zhuǎn)化為NO，是NO刺激血管平滑肌內(nèi)cGMP形成而使血管擴(kuò)張，這種作用恰好同EDRF具有相似性。1987年，Moncada等在觀察EDRF對血管平滑肌舒張作用的同時(shí)，用化學(xué)方法測定了內(nèi)皮細(xì)胞釋放的物質(zhì)為NO，并據(jù)其含量，解釋了其對血管平滑肌舒張的程度。1988年，Polmer等人證明，L-精氨酸是血管內(nèi)皮細(xì)胞合成NO的前體，產(chǎn)物是瓜氨酸和NO，過程由NO合酶催化，從而確立了哺乳動(dòng)物體內(nèi)可以合成NO的概念。4

安全措施

環(huán)境危害

危險(xiǎn)特性：具有強(qiáng)氧化性。與易燃物、有機(jī)物接觸易著火燃燒。遇到氫氣爆炸性化合。接觸空氣會(huì)散發(fā)出棕色有酸性氧化性的棕黃色霧。一氧化氮較不活潑，但在空氣中易被氧化成二氧化氮，而后者有強(qiáng)烈腐蝕性和毒性。

該品不穩(wěn)定，在空氣中很快轉(zhuǎn)變?yōu)槎趸a(chǎn)生刺激作用。氮氧化物主要損害呼吸道。吸入初期僅有輕微的眼及呼吸道刺激癥狀，如咽部不適、干咳等。常經(jīng)數(shù)小時(shí)至十幾小時(shí)或更長時(shí)間潛伏期后發(fā)生遲發(fā)性肺水腫、成人呼吸窘迫綜合征，出現(xiàn)胸悶、呼吸窘迫、咳嗽、咯泡沫痰、紫紺等?？刹l(fā)氣胸及縱隔氣腫。肺水腫消退后兩周左右可出現(xiàn)遲發(fā)性阻塞性細(xì)支氣管炎。一氧化氮濃度高可致高鐵血紅蛋白血癥。慢性影響：主要表現(xiàn)為神經(jīng)衰弱綜合征及慢性呼吸道炎癥。個(gè)別病例出現(xiàn)肺纖維化?？梢鹧例X酸蝕癥。

環(huán)境危害：對環(huán)境有危害，對水體、土壤和大氣可造成污染。

燃爆危險(xiǎn)：該品助燃，具刺激性。

健康危害

一氧化氮是宇航員暈厥發(fā)作的元兇

一氧化氮的過量產(chǎn)生會(huì)使血管擴(kuò)張，這樣就可以解釋為什么宇航員在太空飛行之后會(huì)產(chǎn)生暈厥，以及可以解釋許多陸地上發(fā)生的類似現(xiàn)象。

這種太空中宇航員經(jīng)歷的微重力現(xiàn)象，很象太空中的宇航員或長期久臥在床的病人馬上要起來時(shí)的感覺，這時(shí)人們會(huì)產(chǎn)生過多的血管擴(kuò)張劑——一氧化氮，從而導(dǎo)致血壓降低，流往頭部的血液減少，出現(xiàn)暈厥。

在對大鼠的試驗(yàn)中，加州大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，低重力環(huán)境下，大鼠產(chǎn)生一氧化氮的兩種酶增多，而且，給予大鼠藥物抑制其中一種酶時(shí)，它們的血壓升高，這給研究人員一個(gè)提示：抑制一氧化氮對宇航員和長期臥床患者的暈厥是一種有效的治療。這份研究報(bào)告發(fā)表在7月份出版的《實(shí)用生理學(xué)》雜志上。

在我們正常的直立的生活中，重力使血液流往下肢，因此身體下部的血管收縮以確保有足夠的血液流往相反的方向。在低重力環(huán)境下，人全身的血壓一樣，當(dāng)宇航員返回地球時(shí)，他們身體下部過度舒張的血管使頭部血壓急劇下降，于是在站立時(shí)，不可避免地要暈倒。

人們看到宇航員登陸后輕松地大步行走，是因?yàn)樗麄兇┲訅旱囊路鼙３纸】档难獕?。但是，他們的衣服只能穿這么久，而適應(yīng)重力需要一段時(shí)間。

研究人員說："長期臥床的患者其情況與宇航員相似，好像不受重力的影響。因此，在試圖站立時(shí)會(huì)暈倒。"

防護(hù)措施

工程控制：嚴(yán)加密閉，提供充分的局部排風(fēng)和全面通風(fēng)。提供安全淋浴和洗眼設(shè)備。

呼吸系統(tǒng)防護(hù)：空氣中濃度超標(biāo)時(shí)，佩戴自吸過濾式防毒面具(半面罩)。緊急事態(tài)搶救或撤離時(shí)，建議佩戴空氣呼吸器。

眼睛防護(hù)：戴化學(xué)安全防護(hù)眼鏡。

身體防護(hù)：穿透氣型防毒服。

手防護(hù)：戴防化學(xué)品手套。

其他防護(hù)：工作現(xiàn)場禁止吸煙、進(jìn)食和飲水。保持良好的衛(wèi)生習(xí)慣。

泄漏應(yīng)急處理

迅速撤離泄漏污染區(qū)人員至上風(fēng)處，并立即隔離150m，嚴(yán)格限制出入。建議應(yīng)急處理人員戴自給正壓式呼吸器，穿防毒服。盡可能切斷泄漏源。合理通風(fēng)，加速擴(kuò)散。噴霧狀水稀釋、溶解。構(gòu)筑圍堤或挖坑收容產(chǎn)生的大量廢水。漏氣容器要妥善處理，修復(fù)、檢驗(yàn)后再用。

操作處置與儲運(yùn)

操作注意事項(xiàng)：嚴(yán)加密閉，提供充分的局部排風(fēng)和全面通風(fēng)。操作人員必須經(jīng)過專門培訓(xùn)，嚴(yán)格遵守操作規(guī)程。建議操作人員佩戴自吸過濾式防毒面具（半面罩），戴化學(xué)安全防護(hù)眼鏡，穿透氣型防毒服，戴防化學(xué)品手套。遠(yuǎn)離火種、熱源，工作場所嚴(yán)禁吸煙。遠(yuǎn)離易燃、可燃物。防止氣體泄漏到工作場所空氣中。避免與鹵素接觸。搬運(yùn)時(shí)輕裝輕卸，防止鋼瓶及附件破損。配備相應(yīng)品種和數(shù)量的消防器材及泄漏應(yīng)急處理設(shè)備。

儲存注意事項(xiàng)：儲存于陰涼、通風(fēng)的庫房。遠(yuǎn)離火種、熱源。庫溫不宜超過30℃。應(yīng)與易（可）燃物、鹵素、食用化學(xué)品分開存放，切忌混儲。儲區(qū)應(yīng)備有泄漏應(yīng)急處理設(shè)備。

運(yùn)輸注意事項(xiàng)：鐵路運(yùn)輸時(shí)須報(bào)鐵路局進(jìn)行試運(yùn)，試運(yùn)期為兩年。試運(yùn)結(jié)束后，寫出試運(yùn)報(bào)告，報(bào)鐵道部正式公布運(yùn)輸條件。采用剛瓶運(yùn)輸時(shí)必須戴好鋼瓶上的安全帽。鋼瓶一般平放，并應(yīng)將瓶口朝同一方向，不可交叉；高度不得超過車輛的防護(hù)欄板，并用三角木墊卡牢，防止?jié)L動(dòng)。嚴(yán)禁與易燃物或可燃物、鹵素、食用化學(xué)品等混裝混運(yùn)。夏季應(yīng)早晚運(yùn)輸，防止日光曝曬。公路運(yùn)輸時(shí)要按規(guī)定路線行駛，禁止在居民區(qū)和人口稠密區(qū)停留。鐵路運(yùn)輸時(shí)要禁止溜放。

安全信息

安全術(shù)語

S17：Keep away from combustible material.

遠(yuǎn)離可燃物料。

S23：Do not breathe gas/fumes/vapour/spray.

不要吸入氣體/煙霧/蒸汽/噴霧。

S36/37/39：Wear suitable protective clothing, gloves and eye/face protection.

穿戴適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)服、手套和眼睛/面保護(hù)。

S45：In case of accident or if you feel unwell, seek medical advice immediately (show the lable where possible).

發(fā)生事故時(shí)或感覺不適時(shí)，立即求醫(yī)（可能時(shí)出示標(biāo)簽）。

風(fēng)險(xiǎn)術(shù)語

R8：Contact with combustible material may cause fire.

與可燃物料接觸可能引起火災(zāi)。

相關(guān)研究

2020年全球新冠疫情爆發(fā)伊始，美國FDA即通過了吸入一氧化氮醫(yī)療設(shè)備用于治療COVID-19患者的緊急使用授權(quán)（Expanded Access Emergency Use）。隨即，大量臨床研究聚焦于一氧化氮的抗新冠機(jī)制以及實(shí)際的臨床效果。